癌癥疫苗的mRNAA之路

張田勘

盡管癌癥是嚴重危害人類健康甚至奪取生命的重大疾病，但迄今全球只有一種預防性癌癥疫苗，這就是2006年經美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市的針對宮頸癌的人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗。

在抗御新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）的過程中，研究人員研發了多種疫苗，其中就有信使核糖核酸新冠疫苗，即mRNA新冠疫苗。受到這種疫苗的啟發，如今，相關領域的研究人員開始轉向mRNA癌癥疫苗研究。

什么是mRNA疫苗

mRNA疫苗是一種利用病原體的信使核糖核酸分子（mRNA）刺激機體產生免疫反應的疫苗。

研究人員使用脂質納米顆粒（LNP）作為載體，包裹編碼新冠病毒刺突蛋白的全長mRNA，制成疫苗并接種到人體，免疫細胞就會識別并攝入病毒的mRNA。病毒的mRNA 就像一份刺突蛋白生產說明書，免疫細胞會根據它生成病毒蛋白分子。隨后，這些病毒蛋白分子被釋放到細胞外，再刺激全身的免疫細胞產生適應性免疫反應，即“教導”體內的所有免疫細胞識別并產生針對性抗體，從而抵抗、摧毀新冠病毒。

同樣，如果把癌細胞內某種蛋白的mRNA制成疫苗，也可以刺激機體產生相應的抗體來識別癌細胞表面或內部的蛋白質，從而攻擊和殺傷癌細胞，起到預防和治療癌癥的作用。

受到mRNA新冠疫苗的啟發，世界許多國家的研究機構和藥物公司都已經把研發mRNA癌癥疫苗當作重要的目標。根據美國國立衛生研究院（NIH）網站上的信息，約有7000多種癌癥疫苗處于研發階段，其中mRNA癌癥疫苗有 640種，涉及新抗原的疫苗有197種，進入臨床研究的mRNA癌癥疫苗有7種，但是大部分處于1期或2期臨床試驗階段。

事實上，基于mRNA設計和生產的疫苗可以歸納到mRNA藥物中。mRNA藥物可分為三類：預防性疫苗、治療性疫苗和治療性藥物，mRNA癌癥疫苗主要是治療性疫苗。

2022年10月9日，國家藥品監督管理局藥品審評中心發布的《腫瘤治療性疫苗臨床試驗技術指導原則（征求意見稿）》中，對治療性腫瘤疫苗的解釋是，通過誘導或增強機體針對腫瘤抗原的特異性主動免疫反應，從而達到控制和殺傷腫瘤細胞、清除微小殘留病灶以及建立持久的抗腫瘤記憶等治療目的的一類產品。

由此可以看到，mRNA癌癥疫苗與已經上市的宮頸癌疫苗有一定的區別，后者主要是預防性質的。

目前，研究人員也在研發針對宮頸癌的治療性疫苗。其原理是以人乳頭瘤病毒早期蛋白，如改造過的E6、E7蛋白作為靶抗原， 誘導人體產生特異性的細胞免疫反應， 用于宮頸癌的免疫治療。現在，治療性宮頸癌疫苗研發已進入臨床試驗階段。

mRNA癌癥疫苗的重點和優勢

研發mRNA癌癥疫苗，首先要找到腫瘤的抗原，這是研究工作的重點。以腫瘤抗原作為原材料，才能研制疫苗。但是，不同的腫瘤有不同的抗原，腫瘤抗原主要有兩類：一是腫瘤相關抗原（TAA），在腫瘤表面高度表達，但在健康細胞表面是低度表達；二是腫瘤特異性抗原（TSA），是腫瘤細胞突變產生的新生抗原，僅在腫瘤中表達，具有高度免疫原性。

顯然，利用腫瘤特異性抗原會讓疫苗具有特異性，即高效針對某一種癌癥，但現階段主要還是利用腫瘤相關抗原研發mRNA癌癥疫苗，而且效果也比較好。隨著技術的進步，未來將過渡到選取腫瘤特異性抗原制作疫苗。

利用mRNA研制的癌癥疫苗有哪些特點呢？

mRNA所包含的信息是經DNA轉錄而來，因此幾乎可編碼任何蛋白質，并直接指導蛋白質的表達。通過采集患者的腫瘤樣本就能獲得腫瘤抗原的mRNA，經過測序技術鑒定并編碼腫瘤抗原的mRNA，便可以制作疫苗。

與其他類型疫苗相比，mRNA癌癥疫苗的免疫原性更強，進入體內可同時引起體液免疫和細胞免疫反應。mRNA癌癥疫苗制造工藝簡單，生產速度快。這一特點在mRNA新冠疫苗的研發中已經得到充分體現。新冠肺炎疫情暴發不足一年，莫德拉公司和生物新技術公司（BioNTech）就已推出mRNA新冠疫苗，而之前的疫苗最快也花費了大約4年才上市。

2020年12月11日，生物新技術公司的mRNA新冠疫苗BNT162b2成為首個獲得FDA緊急使用授權的新冠疫苗。2021年8月23日，BNT162b2成為首個獲得FDA正式批準上市的新冠疫苗。mRNA新冠疫苗的安全性已經得到檢驗，病毒的抗原不會進入細胞核，也不會整合到宿主的細胞核基因組中，而且還會被宿主細胞降解。同理，mRNA癌癥疫苗也有較高的安全性。

基于已有的研究成果，生物新技術公司在研發mRNA癌癥疫苗上也居于領先地位。近日，該公司創始人烏爾·薩欣和厄茲勒姆·圖雷西在接受采訪時表示，生物新技術公司在mRNA癌癥疫苗領域已經取得突破，預計mRNA癌癥疫苗會在2030年之前上市使用。目前，生物新技術公司正在研制的mRNA癌癥疫苗產品比較多，所針對的癌癥包括黑色素瘤、腸癌、皮膚癌、肺癌、頭頸癌、前列腺癌和卵巢癌等，其中一些已經開展了2期臨床試驗。

生物新技術公司研發的黑色素瘤疫苗是典型的mRNA癌癥疫苗。研究人員把脂質納米顆粒作為載體，包裹編碼4種黑色素瘤相關抗原（非突變腫瘤相關抗原，TAA），包括NYESO-1、MAGE-A3、tyrosinase、TPTE，制成黑色素瘤疫苗BNT111。

該公司對BNT111疫苗進行了臨床試驗研究。1期臨床研究納入89名患者（其腫瘤已不可切除），給患者使用BNT111單藥或聯合PD-1/PD-L1抑制劑進行治療，以觀察療效。PD-1/PD-L1抑制劑能抑制程序性死亡配體-1（PD-L1）與其受體程序性死亡蛋白-1（PD-1）結合，這種治療方式被稱為免疫檢查點抑制劑治療（ICIs）。研究者發現，接種疫苗后，患者的脾臟代謝活動增加，炎癥細胞因子總量升高。BNT111誘導出針對疫苗抗原強有力的CD4+T細胞和CD8+T細胞免疫反應。不良反應主要有輕、中度的流感樣癥狀，大部分可以在24小時內緩解。

此次臨床試驗發現，以前接受過ICIs治療的患者，再次使用BNT111聯合PD-1/PD-L1抑制劑治療，腫瘤退縮率超過35%。

不斷更新的癌癥疫苗

最近，美國塔夫茨工程學院的研究人員發表于《美國科學院院刊》的一項研究把mRNA癌癥疫苗研究提高到了新的水平。在這項研究中，研究人員在利用脂質納米顆粒方面有創新，同時，該研究將疫苗定向到淋巴系統，從而產生了更強的免疫反應。

這項研究的實驗對象是有黑色素瘤的小鼠。研究人員用微小的脂質氣泡包裹和傳遞編碼黑色素瘤抗原的mRNA，當它與小鼠淋巴系統的細胞融合后，細胞可讀取mRNA并產生黑色素瘤抗原，從而激活體內的免疫系統，產生抗體。

目前，生物新技術公司或其他公司是以脂質納米顆粒作為載體，而塔夫茨工程學院的研究人員用微小的脂質氣泡作為載體，它可以瞄準淋巴系統，因此產生的免疫效果更好。

另外，通過新技術研制的mRNA癌癥疫苗更安全。用脂質納米顆粒作為載體的mRNA癌癥疫苗攜帶的mRNA，最終會進入肝臟。雖然在肝臟中產生的抗原仍然可以誘導免疫反應，但也存在導致肝臟炎癥及損傷的風險。如果研究人員將疫苗定向到淋巴系統，免疫反應會更有效、更持久。因為淋巴系統是B細胞、T細胞及其他免疫細胞集中的地方，刺激它們會產生更多的抗體并激活B細胞和T細胞。

實驗表明，這種以脂質氣泡作為載體的mRNA疫苗對有黑色素瘤的小鼠能夠實現40%完全緩解和100%預防新腫瘤的效果，在消除腫瘤后還能防止腫瘤復發。

不過，這種疫苗目前僅完成了動物實驗，用于人體是否有同樣的效果，需要進一步研究。

mRNA癌癥疫苗的研發和使用也存在一些需要解決的問題，如癌癥的個性化和癌癥抗原的突變，會讓疫苗的治療效果不佳。

另一個要解決的問題是，即便mRNA癌癥疫苗能夠誘導細胞免疫反應，也面臨腫瘤微環境的抑制性作用，這種作用可能阻礙T細胞浸潤和攻擊腫瘤組織，甚至可能導致T細胞衰竭。因此，作為治療性的mRNA癌癥疫苗還需要與克服抑制性腫瘤微環境藥物（如免疫檢查點抑制劑）聯合使用。這也是生物新技術公司對黑色素瘤疫苗BNT111與免疫檢查點抑制劑進行聯合試驗的原因。

雖然面臨種種難題，但研究者們已經取得了令人欣喜的結果。相信在不久的將來，mRNA癌癥疫苗會獲得巨大突破，既可以預防癌癥，也能治療各種癌癥，這將為所有人帶來福音。