鼻咽癌患者放療期間放射性口腔黏膜炎的影響因素研究

葉彩仙 吳怡 賈燕 謝淑萍 應(yīng)麗

[摘要]?目的?探討鼻咽癌患者放療期間發(fā)生放射性口腔黏膜炎（radiation-induced?oral?mucositis，RIOM）的影響因素。方法?選取2019年1月至2020年8月于浙江省腫瘤醫(yī)院行放射治療的465例鼻咽癌患者，采用美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組口腔黏膜炎分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估患者放療期間的RIOM嚴(yán)重程度，將0～Ⅰ級(jí)者納入對(duì)照組，Ⅱ～Ⅳ級(jí)者納入試驗(yàn)組。采用單因素分析探討影響鼻咽癌患者放療期間發(fā)生RIOM的影響因素。結(jié)果?鼻咽癌患者放療期間RIOM的發(fā)生率隨放射劑量增加而升高，至放療結(jié)束時(shí)RIOM發(fā)生率100%，其中輕度47.5%，重度52.5%。RIOM的影響因素在不同放療時(shí)期略有差異，放療10次時(shí)，年齡≥60歲、無(wú)口服營(yíng)養(yǎng)支持及患者參與的主觀全面評(píng)定評(píng)分為重度的患者重度RIOM發(fā)生率較高；放療20次及放療結(jié)束時(shí)，對(duì)RIOM嚴(yán)重程度的影響因素相似，年齡≥60歲、TNM分期3～4期、有吸煙史、誘導(dǎo)化療的患者重度RIOM發(fā)生率較高，使用白細(xì)胞介素-11、抗生素治療及給予口服營(yíng)養(yǎng)支持的患者重度RIOM發(fā)生率較低。結(jié)論?鼻咽癌患者RIOM發(fā)生率隨放射劑量增加而升高，放療期間的影響因素略有差異，臨床護(hù)理人員應(yīng)根據(jù)不同時(shí)期的影響因素特點(diǎn)采取針對(duì)性措施及預(yù)見(jiàn)性干預(yù)。

[關(guān)鍵詞]?鼻咽癌；放射治療；放射性口腔黏膜炎；影響因素

[中圖分類號(hào)]?R473??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.10.001

Influence?factors?of?radiation-induced?oral?mucositis?during?radiotherapy?in?patients?with?nasopharyngeal?carcinoma

YE?Caixian，?WU?Yi，?JIA?Yan，?XIE?Shuping，?YING?Li

Department?of?Head?and?Neck?Radiotherapy，?Zhejiang?Cancer?Hospital，?Hangzhou?310022，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?investigate?the?influence?factors?of?radiation-induced?oral?mucositis?（RIOM）?in?patients?with?nasopharyngeal?carcinoma?during?radiotherapy.?Methods?A?total?of?465?patients?with?nasopharyngeal?carcinoma?who?received?radiotherapy?in?Zhejiang?Cancer?Hospital?from?January?2019?to?August?2020?were?selected?to?evaluate?the?severity?of?RIOM?during?radiotherapy?using?the?oral?mucositis?grading?standard?of?Radiation?Therapy?Oncology?Group.?Grades?0?to?Ⅰ?were?included?in?control?group，?and?grades?Ⅱ?to?Ⅳ?were?included?in?experimental?group.?Univariate?analysis?was?used?to?investigate?the?factors?affecting?the?occurrence?of?RIOM?in?patients?with?nasopharyngeal?carcinoma?during?radiotherapy.?Results?The?incidence?of?RIOM?in?nasopharyngeal?carcinoma?patients?increased?with?the?increase?of?radiation?dose?during?radiotherapy，?and?the?incidence?of?RIOM?was?100%?at?the?end?of?radiotherapy，?including?47.5%?for?mild?and?52.5%?for?severe.?The?influencing?factors?of?RIOM?vary?slightly?in?different?radiotherapy?periods.?At?10?times?of?radiotherapy，?the?incidence?of?severe?RIOM?was?higher?in?patients?aged?≥60?years，?without?oral?nutritional?support?and?with?the?scores?of?patient-generated?subjective?global?assessment.?The?influencing?factors?the?severity?of?RIOM?were?similar?after?20?radiotherapy?sessions?and?at?the?end?of?radiotherapy.?The?incidence?of?severe?RIOM?was?higher?in?patients?≥60?years，?TNM?stage?3?to?4，?a?history?of?smoking，?and?induction?chemotherapy，?and?was?lower?in?patients?who?used?interleukin-11，?antibiotics，?and?oral?nutritional?support.?Conclusion?The?incidence?of?RIOM?in?nasopharyngeal?carcinoma?patients?increased?with?the?increase?of?radiotherapy?dose，?and?the?influencing?factors?were?slightly?different?during?radiotherapy.?Clinical?nurses?should?take?targeted?measures?and?predictive?intervention?according?to?the?characteristics?of?influencing?factors?at?different?periods.

[Key?words]?Nasopharyngeal?carcinoma;?Radiotherapy;?Radiation-induced?oral?mucositis;?Influence?factor

鼻咽癌是頭頸部常見(jiàn)惡性腫瘤之一，發(fā)病率居頭頸部惡性腫瘤的首位，放射治療是其主要治療手段之一[1-2]。但放射治療在有效殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，常導(dǎo)致多種臨床并發(fā)癥。放射性口腔黏膜炎（radiation-induced?oral?mucositis，RIOM）是鼻咽癌放療患者最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，發(fā)生率高達(dá)80%[3-6]。RIOM臨床表現(xiàn)為口腔黏膜紅斑、潰瘍、壞死及假膜等，常引起患者口腔疼痛，進(jìn)食困難，甚至導(dǎo)致代謝紊亂、全身性感染，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和治療效果[6-7]；同時(shí)影響放化療計(jì)劃，增加平均住院天數(shù)及治療費(fèi)用[4]。因此，有必要探討鼻咽癌患者發(fā)生RIOM的相關(guān)危險(xiǎn)因素，為臨床干預(yù)提供依據(jù)。本研究對(duì)465例鼻咽癌放療患者進(jìn)行縱向調(diào)查，分析RIOM相關(guān)因素的動(dòng)態(tài)變化，現(xiàn)報(bào)道如下。

1??資料與方法

1.1??一般資料

選取2019年1月至2020年8月于浙江省腫瘤醫(yī)院行放射治療的465例鼻咽癌患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為鼻咽癌原發(fā)惡性腫瘤，首次接受放射治療；③接受累積放射劑量43.7～54.3Gy，共32次；④意識(shí)清醒且具備基本的中文交流能力。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他部位原發(fā)惡性腫瘤者；②獲得性免疫缺陷綜合征和人類免疫缺陷病毒感染患者、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等其他自身免疫性疾病及重要器官系統(tǒng)病變者；③放療前有重度口腔潰瘍或口腔感染者；④合并嚴(yán)重的肝腎疾病者。本研究經(jīng)浙江省腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)[倫理審批號(hào)：IRB-2018-200號(hào)（科）]。所有患者均自愿參與本研究并簽署知情同意書。

1.2??方法

患者采用調(diào)強(qiáng)放療或螺旋體層放療，總照射劑量43.7～54.3Gy，每天1次，每周5次，共32次。采用連續(xù)定點(diǎn)采樣的方法，由經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)的護(hù)士在患者放療10次、20次及放療結(jié)束時(shí)進(jìn)行資料收集，所有護(hù)士具備護(hù)師以上職稱。

1.3??觀察指標(biāo)

①一般資料：包括人口學(xué)資料（年齡、性別、婚姻狀況、學(xué)歷、吸煙史、口腔疾病史等）和疾病相關(guān)信息（診斷、病理類型、是否有誘導(dǎo)化療、是否有同步化療、放療方式、TNM分期等）。研究小組自行設(shè)計(jì)調(diào)查表并經(jīng)護(hù)理專家審核，用于患者入組后一般資料收集。②RIOM發(fā)生情況及嚴(yán)重程度：采用美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組（Radiation?Therapy?Oncology?Group，RTOG）口腔黏膜炎分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者放療期間口腔黏膜炎情況進(jìn)行評(píng)估并記錄。RTOG口腔黏膜炎分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：0級(jí)，無(wú)；Ⅰ級(jí)，充血，可有輕度疼痛，無(wú)需鎮(zhèn)痛藥，不影響進(jìn)食；Ⅱ級(jí)，片狀黏膜炎，或有炎癥分泌物，或有中度疼痛，需服用鎮(zhèn)痛藥，進(jìn)半流質(zhì)飲食；Ⅲ級(jí)，融合的纖維性黏膜炎，可伴重度疼痛，需給予麻醉藥，只能進(jìn)流食；Ⅳ級(jí)，潰瘍，出血，伴有壞死，疼痛劇烈，無(wú)法進(jìn)食。0～Ⅰ級(jí)為輕度，納入對(duì)照組；Ⅱ～Ⅳ級(jí)為重度，納入試驗(yàn)組。

1.4??統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS?18.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，比較采用c2檢驗(yàn)；采用單因素分析探討鼻咽癌患者放療期間發(fā)生RIOM的影響因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2??結(jié)果

2.1??鼻咽癌患者放療期間RIOM的發(fā)生情況

鼻咽癌患者放療期間RIOM的發(fā)生率隨放射劑量的增加逐漸升高，至放療結(jié)束時(shí)，所有患者均出現(xiàn)不同程度的RIOM，發(fā)生率100%。RIOM的嚴(yán)重程度也隨放射劑量的增加逐漸加重，至放療結(jié)束時(shí)，重度RIOM的發(fā)生率為52.5%，見(jiàn)表1。

2.2??鼻咽癌患者放療期間發(fā)生RIOM的單因素分析

單因素分析顯示，放療10次時(shí)，試驗(yàn)組患者年齡≥60歲、無(wú)口服營(yíng)養(yǎng)支持及患者參與的主觀全面評(píng)定（patient-generated?subjective?global?assessment，PG-SGA）評(píng)分為重度的占比均顯著高于對(duì)照組（P<0.05）；放療20次時(shí)，試驗(yàn)組患者年齡≥60歲、TNM分期3～4期、有吸煙史、誘導(dǎo)化療、同步化療、無(wú)白細(xì)胞介素-11（interleukin-11，IL-11）治療、無(wú)抗生素治療、無(wú)口服營(yíng)養(yǎng)支持的占比均顯著高于對(duì)照組（P<0.05）；放療結(jié)束時(shí)，試驗(yàn)組患者年齡≥60歲、TNM分期3～4期、有吸煙史、誘導(dǎo)化療、無(wú)IL-11治療、無(wú)抗生素治療、營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查2002（nutritional?risk?screening?2002，NRS2002）評(píng)分≥3分、PG-SGA評(píng)分為重度的占比均顯著高于對(duì)照組（P<0.05），見(jiàn)表2。

3??結(jié)論

本研究結(jié)果顯示，鼻咽癌患者放療期間RIOM發(fā)生率及嚴(yán)重程度均隨著放射劑量的增加而增加，至放療結(jié)束時(shí)，100%的患者發(fā)生不同程度的RIOM，與Luitel等[8]研究結(jié)果一致。由此可知，臨床上鼻咽癌放療患者均受到不同程度RIOM的困擾，如何有效預(yù)防和延緩RIOM的發(fā)生，減輕RIOM的嚴(yán)重程度，是亟待醫(yī)護(hù)人員解決的問(wèn)題。本研究提示，放療10次前是RIOM的快速上升期，此期間若能及時(shí)采取針對(duì)性干預(yù)措施，對(duì)預(yù)防和延緩RIOM發(fā)生具有積極作用。而放療10次之后，特別是10～20次，RIOM的發(fā)生率已處于高值，此時(shí)醫(yī)護(hù)工作的重點(diǎn)需從預(yù)防為主轉(zhuǎn)變?yōu)榉乐谓Y(jié)合，須著重致力于RIOM的癥狀管理，預(yù)防其向重度RIOM發(fā)展。

本研究結(jié)果顯示，鼻咽癌患者RIOM的影響因素主要包括年齡、TNM分期、吸煙史、化療、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)等，這與Tao等[9]研究結(jié)果相似。但放療期間RIOM的危險(xiǎn)因素略有差異，放療10次時(shí)，RIOM的影響因素主要為患者年齡、口服營(yíng)養(yǎng)支持及PG-SGA評(píng)分，年齡大、PG-SGA評(píng)分為重度營(yíng)養(yǎng)不良的患者重度RIOM發(fā)生率高，而接受口服營(yíng)養(yǎng)支持的患者重度RIOM發(fā)生率低；放療20次及放療結(jié)束時(shí)，對(duì)RIOM的影響因素相似，主要包括年齡、TNM分期、吸煙史、誘導(dǎo)化療、營(yíng)養(yǎng)狀況、IL-11和抗生素治療，接受口服營(yíng)養(yǎng)支持、抗生素或IL-11治療的患者重度RIOM發(fā)生率低于未接受相應(yīng)治療的患者；患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)作為RIOM的影響因素，貫穿鼻咽癌患者整個(gè)放療過(guò)程，放療期間有營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)、重度營(yíng)養(yǎng)不良的患者RIOM發(fā)生率高。提示臨床護(hù)理人員在落實(shí)鼻咽癌患者RIOM防治措施時(shí)，應(yīng)根據(jù)不同時(shí)期影響因素特點(diǎn)采取針對(duì)性措施及預(yù)見(jiàn)性干預(yù)。

覃莉[10]研究發(fā)現(xiàn)老年鼻咽癌患者治療過(guò)程中3～4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率高于年輕患者，其口腔黏膜炎的發(fā)生率分別為54.7%和37.2%，與本研究結(jié)果一致。老年患者身體功能衰退，且常伴有糖尿病、高血壓、營(yíng)養(yǎng)不良等慢性疾病，使其對(duì)放療的耐受性降低，不良反應(yīng)發(fā)生率較高[11]。研究顯示，3～4期患者的RIOM發(fā)生率高于1～2期患者[9，12]，可能是3～4期患者往往伴有淋巴結(jié)侵犯，治療時(shí)放射劑量較大，從而加快和加重RIOM的發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，誘導(dǎo)化療是鼻咽癌患者發(fā)生RIOM的影響因素，誘導(dǎo)化療患者重度RIOM發(fā)生率高于無(wú)誘導(dǎo)化療患者，這與徐芳等[13]研究結(jié)果一致。誘導(dǎo)化療聯(lián)合同步放化療是目前鼻咽癌的主要治療手段之一，常用的化療藥物有紫杉醇類、鉑類、氟尿嘧啶類等。化療藥物多具有細(xì)胞毒性，一方面可直接抑制核糖核酸的合成，導(dǎo)致口腔黏膜上皮細(xì)胞增殖障礙；另一方面，抗腫瘤藥物可導(dǎo)致骨髓抑制，中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞減少，患者自身免疫力下降，潰瘍不易愈合，甚至繼發(fā)感染[14]。據(jù)報(bào)道，抗腫瘤藥物引起的口腔黏膜炎發(fā)生率為76%[15]。

本研究結(jié)果顯示，有吸煙史的患者重度RIOM發(fā)生率高，與既往研究結(jié)果一致[16-17]。煙草中的主要成分尼古丁、酚類、有機(jī)酸等可直接刺激口腔黏膜，導(dǎo)致口腔黏膜損傷。鞏亞軍等[18]研究發(fā)現(xiàn)尼古丁能夠通過(guò)促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞極化，進(jìn)而上調(diào)炎癥因子的表達(dá)和翻譯，加重炎癥反應(yīng)。此外，尼古丁還可收縮末梢血管，促進(jìn)血小板聚集，導(dǎo)致局部血液循環(huán)不暢，損傷口腔黏膜[19]。研究表明，吸煙者唾液中的表皮生長(zhǎng)因子水平顯著低于非吸煙者，表皮生長(zhǎng)因子與傷口愈合及損傷修復(fù)密切相關(guān)。提示對(duì)有吸煙史的患者，除戒煙外，還可通過(guò)含服康復(fù)新液、復(fù)方維生素B12溶液等促進(jìn)表皮修復(fù)的藥物及時(shí)進(jìn)行癥狀管理，促進(jìn)黏膜愈合，避免RIOM惡化。

本研究顯示，營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)是RIOM的影響因素，營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)欠佳（NRS2002≥3分、重度營(yíng)養(yǎng)不良）的患者RIOM發(fā)生率高，而口服營(yíng)養(yǎng)支持是RIOM的保護(hù)因素，接受口服營(yíng)養(yǎng)支持的患者RIOM發(fā)生率較低。頭頸部腫瘤放療患者由于口腔黏膜炎、味覺(jué)改變、吞咽障礙等導(dǎo)致患者進(jìn)食減少、體質(zhì)量下降，營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生率升高。據(jù)報(bào)道，鼻咽癌患者放療結(jié)束時(shí)營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生率高達(dá)73%，其中重度營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生率達(dá)66%，因營(yíng)養(yǎng)不良導(dǎo)致的2級(jí)以上并發(fā)癥發(fā)生率高達(dá)41%，而營(yíng)養(yǎng)不良又可導(dǎo)致感染和愈合障礙，進(jìn)一步加重口腔黏膜炎[20-21]。早期營(yíng)養(yǎng)干預(yù)能有效降低RIOM發(fā)生率[22]。Wei等[23]研究發(fā)現(xiàn)，放療開(kāi)始時(shí)即給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)干預(yù)可有效降低重度RIOM的發(fā)生率。

本研究結(jié)果顯示，在鼻咽癌患者放療期間，采用重組人IL-11霧化吸入的患者重度RIOM發(fā)生率低于未使用患者。重組人IL-11是一種促血小板生長(zhǎng)因子，具有縮短細(xì)胞周期、促進(jìn)巨核細(xì)胞和血小板生成、調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞生長(zhǎng)等生物學(xué)特性；同時(shí)，重組人IL-11是一種多效的細(xì)胞因子，可抑制炎癥反應(yīng)、自身免疫，保護(hù)口腔黏膜，采取重組人IL-11霧化能阻止RIOM的持續(xù)惡化，緩解疼痛[24]。蔣潔等[25]研究顯示放療期間使用IL-11聯(lián)合康復(fù)新液可明顯降低放射性口腔黏膜損害，減輕口腔疼痛，值得臨床推廣。本研究至放療結(jié)束，使用抗生素的患者重度RIOM發(fā)生率為19.7%，未使用抗生素患者重度RIOM發(fā)生率為80.3%，研究結(jié)果與徐芳等[13]一致。早期的炎癥反應(yīng)是引起RIOM的影響因素之一，而放射治療可促進(jìn)炎癥因子表達(dá)，啟動(dòng)炎癥反應(yīng)，造成疼痛及黏膜損傷；同時(shí)，由于口腔黏膜損傷，上皮屏障功能受損，可繼發(fā)感染加重RIOM。抗生素可有效抑制炎癥反應(yīng)，減輕口腔黏膜炎癥狀[26]。早期應(yīng)用，可在口腔黏膜出現(xiàn)破損前殺死口腔內(nèi)細(xì)菌，避免繼發(fā)感染，在一定程度上降低重度RIOM的發(fā)生，減輕患者痛苦[17]。

綜上，鼻咽癌放療患者均受到不同程度RIOM的困擾，盡管RIOM的發(fā)生、發(fā)展與放射劑量的累積直接相關(guān)，但可通過(guò)對(duì)其他影響因素的控制，預(yù)防、延緩RIOM的發(fā)生，防止其向重度RIOM發(fā)展，減輕患者痛苦，改善患者的生活質(zhì)量。

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（收稿日期：2022–08–19）

（修回日期：2023–03–02）