生物標志物及評分在慢性阻塞性肺疾病診治中的研究進展

任帥 鞠帥 霍建民

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一組常見的以持續的呼吸道癥狀和氣流受限為特征的,可以預防和治療的疾病[1]。主要表現為慢性咳嗽、咳痰、氣短或呼吸困難等。其病因包括吸煙、職業粉塵和化學物質、空氣污染、感染因素、免疫因素及氣道高反應性等,其中吸煙是重要的發病因素。發病機制包括蛋白酶-抗蛋白酶失衡、氧化應激、炎癥機制及自主神經功能失調等,先天性α1-抗胰蛋白酶缺乏多見于北歐血統的人群,中國未見明確的報道。Adeloye等人[2]指出COPD的全球患病率從2006年的8.9%,2019年達到約13.1%, Wang等人的研究表明中國約有9990萬COPD患者。對于生物標志物及評分的研究可以更好的認識COPD,評估嚴重程度,有助于優化對呼吸系統疾病患者的管理、提高治療效率、降低醫療成本,進一步改善患者的預后及死亡率。近年來眾多學者在此病上進行了深入的研究,并得出可以應用于臨床的成果,現對上述研究成果進行綜述。

一、DOSE指數

DOSE指數是由Jones等人[3]提出的包含mMRC呼吸困難量表(D)、阻塞程度(O)、吸煙情況(S)和前一年加重次數(E)用于評估COPD嚴重程度的工具,并指出當評分≥4,與隨后一年的住院風險(OR=8.3 ,95%CI為4.1～17)和呼吸衰竭(OR=7.8,95%CI為3.4～18.3)相關(P<0.05)。Sundh等人[4]同樣驗證了前人的結論,并得出當達到6～7分時,死亡風險比為(OR=8, 95%CI為4.67～13.7)。ADO指數是較常用的有關COPD的風險評估的指標,能夠很好預測COPD的風險[5]。Jones等人[6]在進行多維系統評估時發現DOSE指數在患者健康狀況、運動能力、病情加重及住院率等方面密切相關。陶燕霞等人[7]認為合理運用DOSE指數可以預測COPD患者的生活質量,并可以作為評估生活質量的客觀依據。綜上所述,DOSE指數包含四項指標,但能夠更好的識別急性加重及入院的高風險人群,未來的研究需要進一步驗證此指數的可行性,或者進一步改進,使其更加方便應用于臨床。

二、30秒椅子站立試驗和6分鐘步行試驗

30秒椅子站立試驗(30sCST)是一項計算30s內患者重復起坐的次數進而評估身體機能的實驗,旨在測試老年人下肢力量,只需要具備秒表和椅子,便可在各種情況被使用[8]。已被多位學者應用在心臟病、糖尿病、多發硬化癥等領域[9-12]。6分鐘步行試驗(6MWT)已被歐洲呼吸學會及美國胸科學會進一步標準化,可以較好的預測COPD患者住院及死亡風險[13]。Kato等人[14]指出6MWT常因嚴重的呼吸系統疾病導致實驗的中斷甚至失敗,而30sCST能夠更好的評估患者的運動耐受性。H?glund等人[15]進行一項97例COPD患者的隊列研究,在隨訪34個月后,重復次數>11次和<4次與相對應的6MWD中250～349米和<250米之間的死亡率在統計學上存在意義(HR:3.09,95%CI:1.02～9.37,P=0.046)和(HR:3.57,95%CI:1.26～10.1,P=0.016),在總體結果中也提示存在相關性(r=0.61,P<0.001)。綜上所述,當患者病情及環境不允許進行6MWT,30sCST是更加方便的可替代的方式,6MWT及30sCST是兩種不同的測試方法,兩者結合是否可以起到更好的預測作用,未來的研究可以進一步的探討。

三、糖化血紅蛋白

糖化血紅蛋白(HbA1c)是紅細胞中血紅蛋白與血糖結合的產物,其濃度反映著過去8～12周的平均血糖水平。越來越多的證據指出平均血糖水平和許多的肺部疾病如慢性阻塞性肺疾病、肺間質纖維化及肺癌等的發生和發展存在著很強的相關性,且相關肺疾病的全球發病率正在上升[16]。眾所周知,造成COPD急性加重的常見誘發原因是感染。Baker等人[17]指出葡萄糖是細菌的良好培養基,氣道表面的葡萄糖濃度是血液中的1/12,高血糖水平可增加氣道表面的葡萄糖濃度,增加感染風險。Casta-Abad等人[18]在患有和不患糖尿病的COPD的患者中發現,第二年急性加重入院的比例分別是18.2%和8.9%(P=0.006),提示平均血糖水平的升高增加了COPD惡化住院的風險(OR2.64,95%CI:1.09～6.56;P=0.033)。Chen等人[19]招募526例COPD患者,依靠HbA1c水平分為低水平(<5.7%)、中度水平(5.7%～6.4%)和高水平(>6.4%),進行為期18個月的隨訪,其至少發生一次嚴重惡化的比例分別為20.6%、25.5%及36.3%(P<0.01)。綜上所述,對于COPD患者,無論是平穩期還是急性加重期,均需要警惕血糖的平均水平,也就是反映平均血糖水平的糖化血紅蛋白。雖然其與疾病的惡化相關,但是沒有研究指出其與不良的臨床結局是否相關,未來的研究可以往此方面考慮。

四、紅細胞指數

紅細胞指數(RCI)是由Guang等人[20]通過(紅細胞計數×血紅蛋白)/(淋巴細胞計數×血小板)得到的數值。當血液中氧供不足時,紅細胞和血紅蛋白會代償性增加以此彌補呼吸功能的不足[21]。當RCI<1.6,FEV1/FVC為(0.65±0.18);當RCI處于1.6～2.6時,FEV1/FVC為(0.52±0.18);當RCI>2.6時,FEV1/FVC為(0.52±0.14)(P=0.008)。相對應PaCO2分別為(42.36±7.90) mmHg、(43.98±12.35) mmHg和(53.24±20.21)mmHg(P=0.005)。當RCI>2.3時,陽性率達64.4%(P<0.05)[20]。Huang等人[22]在進行COPD患者組和健康人組對照研究時發現RCI(2.10±1.44vs1.64 ±0.64,P=0.004),當取RCI臨界值為1.75時,FEV1%[44.25%(29.37%～59.13%)vs34.10%(21.53%～46.67%),P=0.001],在RCI較高的COPD患者中可以發現FEV1[1.05 (0.56～1.54) Lvs0.84 (0.5～1.18) L,P=0.016],FVC[1.97 (1.24～2.7)Lvs1.67 (1.13～2.21) L,P=0.027]。Yuan等人[23]在進行回顧性研究時再次驗證了RCI在COPD中的提示作用,在考慮臨床不良結局時得出RCI≥3.2時,(OR: 0.8,95%CI: 1.2～1.4,P<0.001)。綜上所述,RCI與肺功能相關,且肺功能越差的COPD患者的RCI也相應越高,也就是說RCI與COPD的嚴重程度呈正相關,RCI是一種可以用來評估COPD嚴重程度的新型生物標志物,其在排除COPD的診斷也具有潛在的價值。

五、肺表面活性蛋白D

肺表面活性蛋白D(SP-D)是一種凝集素,通過結合和清除肺部入侵的微生物以此來保護宿主,也可調節肺泡中脂質的物理結構以及表面活性劑功能和代謝[24-25]。Winkler等人[26]在對COPD患者與健康吸煙及不吸煙人群作對比進行肺泡灌洗液分析時,COPD中位數為129(68)ng/mL,吸煙的健康人(年輕人:299(190)ng/mL,老年人:296(158)ng/mL;P<0.01),不吸煙健康人(967(708)ng/mL;P<0.01)。Lv等人[27]進行臨床研究時分為健康人(n=20)、慢性支氣管炎急性加重(n=20)和COPD(n=85),其三組SP-D分別為(66.31±21.95)kDa,(44.58±32.98)kDa及(85.21±54.03)kDa(P=0.002)。對COPD組根據全球慢性阻塞性肺疾病倡議(GOLD)指南進一步分為A組(FEV1%pred ≥50%)和B組(FEV1%pred<50%),其兩組SP-D分別為(30.98±4.61)kDa和(23.71±2.34) kDa(P<0.001)。綜上提示,SP-D是評估COPD的進展和預后的潛在指標,需要擴大樣本量、深入研究。

六、其它生物標志物

V-DECAF評分是由Shi Q.等人[28]收集112位連續需要機械通氣的AECOPD患者提出的可預測臨床結局的評分,首先得出v-DECAF評分[OR:3.00(95%CI:1.658～5.445),P<0.001]是90天全因死亡率的預測因子,繪制ROC曲線時v-DECAF為0.852(95%CI0.766～0.938),DECAF為0.777(95%CI0.676～0.878)。以上研究表明,v-DECAF評分能夠預測在使用機械通氣的AECOPD患者的臨床結局。

低密度脂蛋白與淋巴細胞比值(LLR)是由Güne等人[29]提出的可以預測急性腦梗死的住院死亡率。Huang等人[30]取LLR的臨界值1.57時,低LLR組與高LLR組相比,FEV1為[0.88(0.68～1.33)Lvs0.74(0.59～1.02)L,P=0.033],FEV1%為[44.15%(30.70%～55.68%)vs34.70%(26.15%～46.65%),P=0.009],GOLD為[3(2～3)級vs3(3～4)級,P=0.001]。以上研究表明,LLR有潛力作為預測COPD患者嚴重程度的新型標志物。

紅細胞分布寬度(RDW)是反映外周血紅蛋白體積變化和擴散程度的參數,其升高在臨床的許多領域均有一定的意義[31]。Lan等人[32]進行回顧性隊列研究時發現相對于低RDW組,中與高RDW組28天全因死亡率風險較高。以上研究表明,RDW的增加與28天全因死亡率的風險有關。

miR-423-5p是miRNA其中的一個片段,Luo等人[33]發現抑制其的表達,可以有效減少缺血性腦卒中的發生。Zhang等人[34]在GEO數據庫篩選COPD中差異表達的miRNA,通過繪制ROC曲線,miR-423-5p的AUC為0.965,(P<0.001),其水平與吸煙持續時間呈負相關(r=-0.5251,P<0.001),提示miR-423-5p可用于識別潛在的COPD患者。

七、總結與展望

COPD是全世界的常見病,其急性加重率、住院率及死亡率構成了重大的衛生保健負擔,但是醫療保健專業人員準確診斷疾病、合理判斷預后的能力仍然存在相當大的挑戰。已發現的簡單的生物標志物及評分可以更好地對COPD患者的病情進行及時準確評估,進而提前干預,合理運用醫療資源,對于及時發現的危重癥患者也可以進行更加有效的搶救及時采取相應的措施。現各種標志物及評分的研究還不夠完善,需要多中心、大樣本的前瞻性研究驗證。但是我們需要相信敏感性更強、準確性更高的生物標志物及評分在進一步的探究中一定能開發出來。