肺磨玻璃陰影的評估和臨床意義

謝鴻生 劉晶晶 黃曉翔 楊林

據2022年的全球癌癥報告統計,癌癥死亡率持續下降,其中肺癌的死亡率下降最明顯(從1990年到2019年,男性肺癌死亡率下降了56%,從2002年到2019年,女性肺癌死亡率下降了32%),然而肺癌的每年死亡人數仍高居第一位,診斷及治療肺癌意義重大[1]。隨著臨床開展低劑量的高分辨率計算機斷層掃描(computed tomography, CT)檢測,檢出肺結節乃至早期肺癌的患者日益增多。其中,磨玻璃陰影(Ground-Glass Opacities,GGO)是肺結節中的特殊征像。磨玻璃陰影是胸部CT中的一種放射學表現,形態似磨砂玻璃,表現為密度輕度增高的云霧狀淡薄影或圓形結節。這類結節可以是彌漫性散生長,也可以聚集在局部,包括邊界清楚和邊界不清的病變,但其密度不足以遮蔽經過其中的支氣管或血管[2]。本文主要闡述肺磨玻璃陰影的特征及研究進展,主要包括影像學、影像組學及人工智能技術,也涵蓋病理學等方面,以方便放射及臨床醫生規范管理肺結節。

一、GGO的影像學分類

根據實性成分的多少,肺結節常被分為以下4類:純實性結節(pure solid nodule)、純磨玻璃樣結節(pure ground-glass opacities, pGGO)、磨玻璃樣成分為主的部分實性結節(GGO predominant part-solid nodule, GGO-PSN)、實性成分為主的部分實性結節(solid-predominant, PSN)[3]。后兩者亦稱混合性磨玻璃樣結節(mixed ground-glass opacities, mGGO)。另外根據縱隔窗是否可見,GGO可分為純磨玻璃結節,其肺窗和縱隔窗都沒有實性成分;異質性磨玻璃結節(heterogeneous ground-glass nodules,hGGNs),其肺窗有實性成分,縱隔窗沒有實性成分;有真實實性成分磨玻璃結節(real part-solid nodule,rPSNs),其肺窗和縱隔窗都有實性成分[4]。

二、GGO的特殊影像在肺腺癌診療中的應用進展

1 GGO可估測肺腺癌的預后

大量研究證實,GGO與肺腺癌預后相關。Fu等對2010例I期肺癌患者進行回顧性分析,分成純磨玻璃成分組、部分實性成分組和實性結節組共三組,通過多因素比例風險分析確定各組患者的獨立預后因素,發現缺失GGO是無復發生存率(recurrence-free survival,RFS)較差的獨立危險因素(P<0.001)。該文指出在I期肺癌患者中,GGO成分的存在是侵襲性病理I期的肺癌患者預后好的一個強有力的預測因子[5]。Hamada等認為無論肺癌實體成分的大小如何,GGO成分是I期肺癌患者的真正的預后決定因素,并提出新型的T描述分類系統(IA:部分實性腫瘤;IB:≤3cm的實性腫瘤;IC:3～4cm的實性腫瘤),可用于患者預后的分層[6]。Lai等則采用其它影像學分類,將I期肺癌患者分成純磨玻璃成分組、異質性磨玻璃成分組及有真實實性成分磨玻璃成分組,發現rPSNs相比pGGO和hGGNs,其RFS最低(5年數據:91.9%vs100%vs100%,P<0.001)[4]。此外,Hattori等根據是否含有GGO成分,將影像提示高代謝的肺癌分成兩組,發現GGO組和實性成分組的5年總生存率(overall survival,OS)有顯著差異(83.1%vs59.4%,P<0.001),該文指出即使正電子發射計算機斷層顯像(positron emission tomography-Computed Tomography,PET-CT)提示肺癌呈高代謝狀態,合并GGO成分也可提示預后良好,GGO的存在應被視為下一步臨床T分類的重要參數[7]。

一般來說,肺癌的獨立風險因素包括:性別、術前癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)水平、實性成分最大徑、淋巴結轉移以及接受術后輔助化療,而上述風險因素分析的研究提示GGO會弱化其它不良預后因素的負面影響。合并GGO的肺腺癌預后良好,這與GGO的惰性生長模式相關。GGO可近似等同于貼壁樣生長的腫瘤,侵襲性往往不高[8]。

2 以GGO為基礎,通過CTR值指導肺腺癌的診治

臨床上,腫瘤實性成分占比(consolidation tumor ratio,CTR)是分析GGO的常用指標。需要注意的是,CTR值的計算為結節直徑指標,不是面積,也不是體積,即實性成分最大徑/整體腫瘤最大徑。其中,純磨玻璃結節CTR=0,純實性結節CTR=1。在第8版TNM指南規定早期肺癌的T分期中,實性成分被納入浸潤范圍,而磨玻璃成分不計入分期范圍[9]。

CTR值可用于估測預后。Yip等根據CTR值,將表現為部分實性結節的肺癌進行分組(CTR≤0.8為A組;CTR>0.8為B組),發現B組的RFS和OS顯著降低。該文指出對于部分實性結節的肺癌應提出新的分類方法,并表示當表現為部分實性結節的肺癌的CTR值>0.8時,可以近似等同于實性腫瘤[10]。類似的,Suzuki等回顧性分析最大徑>3cm的含GGO成分的肺癌患者,基于CTR值分為3組(0≤CTR≤0.25為A組;0.25

CTR值也可用于指導手術方式。日本經典研究JCOG0804中,納入314例CTR值≤0.25且腫瘤長徑≤2cm以內的GGO為主型的肺腺癌患者行亞肺葉切除,其中有258例行楔形切除術,56例行肺段切除術。5年RFS為99.7%(95%CI:98.3%～99.9%)。 Suzuki等定義影像學上的非浸潤性肺癌(腫瘤≤2cm, CTR≤0.25),在保證足夠切緣的情況下(研究定義至少5mm),亞肺葉切除有接近100%的5年RFS,且并發癥發生率更低,對患者的肺功能影響更小[13]。而JCOG0802中納入了總直徑2cm以內,而且CTR值>0.5的肺結節共1106例,被隨機分配接受肺葉切除術(n=554)或肺段切除術(n=552)。淋巴結病理方面,1038例(93.9%)pN0,33例(3.0%)為pN1,32例(3.0%)為pN2。5年OS方面,肺葉切除組91.1%(95%CI,88.4%～93.2%),肺段切除組為94.3%(95%CI,92.1%～96.0%)(HR0.663;95%CI,0.474～0.927;非劣性單側P<0.001;優效性P=0.008)。5年RFS方面,肺葉切除術組為87.9% (95%CI,84.8～90.3),肺段切除術組為88.0% (95%CI,85.0～90.4) (HR0.998, 95%CI,0.753～1.323)。該實驗顯示早期肺癌的肺段切除術在總生存率上優于肺葉切除術。對于小尺寸(直徑≤2cm,CTR>0.5)肺癌患者,肺段切除術應該作為標準的手術術式[14]。

綜上,在合并GGO的肺腺癌群體中,CTR是一個非常重要的預后評估指標。CTR值可以對GGO分層管理,對于CTR>0.5的肺結節,提示侵襲性高,遠期生存相對更差,臨床醫生可以采取更加積極的治療手段。CTR值還可以作為手術方式的參考值。另外,關于ⅠB～ⅡA期的肺癌患者術后是否行輔助化療爭議已久,其影響因素的研究集中在微小殘留病變(minimal residual disease,MRD)表達水平、術前及術后CEA水平以及影像學數據。其中MRD陽性、術后CEA水平升高以及影像提示肺癌有進展等指標有望作為ⅠB～ⅡA期的肺癌輔助化療的依據,而CTR值提示侵襲性以及預后的作用或許可以成為影像方面的重要補充。

3 GGO可輔助診斷多原發肺癌

多原發肺癌(multiple primary lung cancer, MPLC)是指同一個體,同時或先后發生兩個或兩個以上的原發性肺癌,部位可在同側肺或對側肺組織,組織學類型可以相同或不同[15]。其中腺癌是最常見的原發性肺癌組織學類型。MPLC與肺內轉移(intrapulmonary metastasis, IM)經常相互鑒別。多原發肺癌早期診治并手術切除主要病灶,患者術后恢復效果良好,而肺內轉移被認為屬于晚期病變,多采取化療及靶向治療等非手術手段[16]。

Matsunaga等將ⅠA期的多發肺癌分成兩組(A組:至少有1個肺癌含有GGO成分;B組:所有肺癌均為實性成分),通過Cox比例風險模型多因素分析顯示,A組獨立預測總生存率良好(HR=0.165,95%CI:0.041～0.672),A組和B組3、5年總生存率差異有統計學意義(96.3%/92.2%vs70.0%/60.0%,P<0.001)。該文認為至少存在一個具有GGO成分和臨床N0的腫瘤,可定義為放射學上的MPLC,應排除在傳統的多發性肺癌概念之外,因為它具有非常好的預后[17]。類似的,Zhang等將多個肺腫物的病例設定為三個實驗組,第一組結節均含有GGO成分,第二組為一個實性結節加一個或多個含GGO成分的結節,第三組為多發實性結節伴或不伴含GGO成分的結節,發現多發實性腫瘤是RFS降低和總生存率差的獨立危險因素[18]。

綜上,合并GGO的多發性肺癌應歸類為多原發肺癌,而多發實性腫瘤應歸為中晚期疾病,診斷更傾向于肺內轉移。

三、GGO在影像組學和人工智能方面的進展

1 概述

2012年Kumar等提出影像組學概念,指從影像(CT、PET-CT等)中提取有價值的影像數據,分割腫瘤、提取特征和建立模型,利用統計學或計算機學習的方法,篩選出最有價值的影像學特征,來協助臨床疾病診治[19]。其基本研究流程為:(1)獲取影像數據;(2)分割患者圖像中的感興趣區域(region of interest,ROI);(3)提取和整合圖像信息;(4)建立影像數據庫及模型[20]。一經提出,便在多種疾病的研究中廣泛應用,目前已經應用于腦膠質瘤、乳腺癌、阿爾茨海默病以及結直腸癌的診療實踐中[21-24]。由于人工智能技術(artificial intelligence,AI)的發展,傳統影像學技術無法識別的小結節甚至微小結節越來越多地被檢出[25-26]。這些基于機器學習算法的技術可以更加準確地判斷肺結節的大小以及良惡性[27-28]。Qiu等建立并驗證了一種基于CT紋理特征和臨床信息的諾模圖,其受試者操作特征曲線下面積(area under curve,AUC)為0.849,可用于區分臨床IA期肺腺癌的病理侵襲性,并有可能用于指導手術范圍[29]。

2 GGO良惡性的鑒別

為探討CT紋理分析參數能否預測GGO的惡性程度和生長趨勢,Sun等回顧性分析86例病人共89個肺結節(其中有42個純磨玻璃樣結節和47個部分實性結節),分別測量均勻性、平均值、熵值及能量等4個紋理參數。結果顯示,惡性結節的熵值更大,能量更小;對于pGGO,均勻性越低越可能提示惡性結節[30]。

3 預測GGO的侵襲性及病理分型

術前判斷GGO侵襲性或病理分型可用于指導臨床治療及預測預后。應用影像組學可簡便判斷GGO的侵襲性。Zhao等納入542例肺GGO病人,共626個病灶(非侵襲性腺癌202個,侵襲性腺癌424個),所有的GGO被分成訓練集(n=334)和驗證集(n=292),提取了475個影像組學特征;基于訓練集中的多變量回歸,用最小絕對收縮和選擇算子(least absolute shrinkage and selection Operator, LASSO)構建了放射組學特征。基于多變量Logistic回歸模型,在訓練集中建立了放射組學諾模圖,得出訓練集和驗證集AUC分別為0.716和0.707。結果表明影像組學與平均CT值相結合可以術前預測GGO的侵襲性[31]。

4 預測GGO的基因表型

一般來說,GGO與表皮生長因子受體(Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR)突變是相關的,但突變的類型可能由于人種、分組方法及測量手段的不同而不同。Kobayashi等研究發現表達EGFR突變的GGO,其體積生長和實性成分增長更快[32]。Yang等回顧性分析了467例肺GGO病人,其中300例表達EGFR突變,該研究共提取1063個影像組學特征,其中43個特征是關鍵的診斷因子,并用隨機森林法建立模型預測基因突變。結果顯示訓練組和驗證組的AUC分別為 0.831 和 0.789,表明影像組學特征可能有助于預測病人EGFR的表達狀態并進一步確定GGO的治療策略[33]。

需要注意的是,影像組學和人工智能可以成為診斷肺癌的有效工具,但由于所涉及的結構和參數較為復雜,以及可能出現過擬合問題,還需要更多的實驗來驗證結果的可靠性。

四、GGO的病理學和影像學特征

GGO的形成可能與肺泡上皮增生、肺泡間隙增厚、肺泡氣體減少、細胞數量增多或局部液體增多有關[34]。多種病理類型的肺部疾病影像學可表現為GGO,可以是惡性病變,如微浸潤性肺腺癌(minimally invasive adenocarcinoma,MIA)、浸潤性肺腺癌(invasive adenocarcinoma,IA)等,也可以是癌前病變,如非典型腺瘤樣增生(atypical adenomatous hyperplasia,AAH)和原位癌(adenocarcinoma in situ,AIS)、或者炎癥和纖維化等其它良性病變[35]。

影像方面,按照GGO的邊緣形態,GGO的形狀特征可分為毛刺狀、分葉狀、平滑狀以及混合樣。其中,出現分葉狀、空泡狀、毛刺狀、血管集束征或胸膜內凹征的GGO更可能是惡性病變。浸潤前病變在影像學上多表現為邊緣光滑,微浸潤性腺癌和浸潤性腺癌多表現為分葉狀、針狀結節或空氣支氣管征象[36-37]。

以往認為,影像學上的GGO與病理學診斷無法一一對應。學者們正在努力尋找兩者的關聯度。相關研究不多,但可以肯定的是,含有GGO成分的肺癌多數集中在惡性程度低的病理類型[38]。

五、GGO在其它類型肺癌方面的進展

許多研究集中于影像學表現為GGO的肺腺癌,很少有關于含有GGO的肺鱗癌、小細胞肺癌及其它類型肺癌等方面的研究。可以預見的是,GGO在其中指導預后及治療手段有重要作用。

六、GGO在肺癌診療中應用的局限性

目前GGO的影像學特征是臨床判斷肺癌預后的重要因素,但還無法作為診治的金標準,其準確性有待進一步探究。界定重要影像學特征的預測閾值尚未達成共識。例如,關于CTR值的測定主要依賴于人工測量,尤其是在測量一些實性成分較少的GGO時,可能會出現一些模棱兩可的臨界情況,與實際值有一定誤差。各個研究機構對直徑計算要求CT的窗寬、窗位及掃描層數等爭論不一,需要統一且實用的計算公式。

七、總結

本文將目前關于GGO的研究進展做了一個簡單的綜述,重點集中在影像學方面,因其具有無創性、可重復性、經濟成本低等優勢。GGO的存在提示肺癌患者預后良好。CTR值的加入可以對GGO進一步分層管理。GGO還可用于鑒別多原發肺癌。此外,影像組學和人工智能技術通過機器學習肺癌的影像學特征并評估其侵襲性,可用于后續預后和診療建議。總之,將來會有更多的研究者共享臨床數據和實驗結論,使GGO的診治更加規范。