伴微乳頭狀結構肺腺癌的預后與外科治療進展

徐糧東 王高祥 陶善明 孫效輝 李田 王君 徐美青 解明然

肺癌是全世界范圍內死亡率最高的惡性腫瘤,其發病率在全世界范圍內也呈逐年上升趨勢,其中原發性非小細胞肺癌約占80%～85%[1-2]。腺癌是最常見的非小細胞肺癌病理類型,其發病率占所有肺癌的50%以上[3]。多數肺癌患者在初次診斷時即為晚期,可手術的肺癌患者僅占30%左右[4]。盡管近年來手術、化療、放療、免疫治療和靶向治療均有了較大的發展,但肺癌患者的整體5年生存率仍相對較差,嚴重危害人類健康[5]。

2011年,國際肺癌研究協會、美國胸科學會和歐洲呼吸學會提出由五種組織學亞型組成的肺腺癌分類,包括腺泡樣、乳頭樣、微乳頭樣、貼壁樣、實體樣或以這些形式混合存在[6]。近年來越來越多的文獻報道[7-8],存在微乳頭成分(micropapillary pattern,MPP)的肺腺癌患者預后相對較差,微乳頭成分含量是肺腺癌患者的不良預后因素。本文將從伴微乳頭結構肺腺癌、肺腺癌微乳頭結構的預后價值及手術治療在伴微乳頭肺腺癌患者中的效用等方面進行闡述。

一、伴微乳頭結構肺腺癌的病理特征及臨床特點

Silver和Askin于1997年首次提出肺腺癌中存在微乳頭結構,并描述了“真肺乳頭狀癌”的特異性組織形態學標準。MPP在乳腺癌、卵巢癌、結直腸癌等多種浸潤性腺癌中均有發現[9-10]。肺腺癌的微乳頭狀結構包括多種外觀,從缺乏纖維血管核心、以乳頭狀簇、小花和肺泡內簇狀排列的經典形式到具有纖細的花邊狀小細胞堆疊的絲狀和間質簇狀浸潤的基間質形態。微乳頭結構可以在肺泡表面上折疊,在肺泡內漂浮,有時滲透基質。微乳頭成分的診斷應小心在大體標本中進行,因為細胞可以以人為的微乳頭形式解散。在臨床表現方面,伴微乳頭肺腺癌患者與其他類型肺癌患者無明顯差別,可出現咳嗽、胸悶胸痛、消瘦等癥狀,進展期患者可出現肺門、縱隔及鎖骨上淋巴結腫大的體征。

當前分類的浸潤性肺腺癌的癌前病變包括非典型腺瘤樣增生、原位腺癌和微浸潤腺癌。浸潤性腺癌根據其主要組織學類型分為乳頭狀型、微乳頭狀型、貼壁型、腺泡型和實體型及變體(包括浸潤性粘液性、混合性非粘液性和粘液性、膠體、胎兒和腸道腺癌)。浸潤性肺腺癌首次根據浸潤性成分的大小而不是總腫瘤大小進行細分。MIA是針對浸潤范圍不超過5mm的腫瘤引入的。根據新分類的建議,浸潤性肺腺癌的五種主要生長模式(貼壁、腺泡、乳頭狀、微乳頭狀和實性)應以5%的增量記錄,比例最高的模式決定主要亞型。臨床研究中,微乳頭成分定義的界定主要以5%含量來劃分。

二、肺腺癌微乳頭結構的預后價值

肺癌患者的生存與預后與許多臨床和病理因素有關。微乳頭浸潤性腺肺癌亞型與性別、吸煙史和更高的TNM階段有關。MPP的存在與肺腺癌患者早期復發或轉移密切相關。Zombori等研究發現[11],腺泡型肺腺癌患者預后相對較好,而實體型和微乳頭結構為主的肺腺癌更易出現復發及轉移,整體預后相對較差。羅繼壯等分析了928例IB期浸潤性肺腺癌患者預后情況,以實體型和微乳頭結構為主型的肺腺癌是在所有浸潤性肺腺癌亞型中預后最差的,而貼壁型為主的浸潤性肺腺癌預后是最好的[12]。

文獻報道,肺腺癌的微乳頭成分與淋巴結轉移、脈管瘤栓、內臟胸膜侵襲和氣道內擴散密切相關[13-14]。MPP與淋巴結轉移有關可能也是導致早期非小細胞肺癌術后局部轉移和復發的獨立危險因素,其相對預后情況又取決于微乳頭成分百分比,這對預測腫瘤的生物學行為具有很高的價值。董宇杰等回顧性分析了299例浸潤性肺腺癌的臨床病理及預后資料[15],將病例分為MPP陽性(MPP≥5%)和陰性組(MPP<5%),微乳頭陽性組發生脈管癌栓、胸膜侵犯及淋巴結轉移較陰性組更高,且微乳頭的含量越高,發生幾率越大。微乳頭陽性組和陰性組在臨床早期(I+Ⅱ期),PFS分別為18個月和37個月,臨床中期(Ⅲa 期)分別為8.3個月和13.6個月,微乳頭結構陽性組預后差;而臨床晚期患者(Ⅲb+Ⅳ期),PFS為7.7個月和11.3個月,生存無差異。杜林等[16]研究發現微乳頭成分可以影響肺腺癌N1淋巴結轉移,微乳頭成分超過27.5%即有可能出現淋巴結轉移,大于30%即有可能出現多站淋巴結轉移。在肺內和肺外N1淋巴結轉移規律中,只有微乳頭成分單因素分析顯示有統計學意義,這說明微乳頭成分高更容易發生腺癌淋巴結轉移。

一項由上海市肺科醫院牽頭的多中心前瞻性研究比較2cm以內肺腺癌患者手術方式的資料顯示[17],術中冰凍診斷微乳頭和實性成分陽性(≥5%)的肺腺癌患者淋巴結轉移率明顯高于沒有微乳頭和實性成分(<5%)的患者。腫瘤沿氣腔播散是一種新的腫瘤侵襲模式,也被認為是早期肺癌術后患者術后局部復發和轉移的危險因素。這項研究還指出,微乳頭和實性成分陽性的患者有相對較高的腫瘤沿氣腔播散率。這些結果表明術中冰凍識別MPP可區分腫瘤浸潤程度,為指導手術切除范圍提供重要依據。文獻報道[18],微乳頭成分<5%的早期肺癌,行肺段切除術即可。而超過5%微乳頭成分的肺腺癌患者則應行肺葉切除術。探討微乳頭成分百分比在預測早期肺腺癌的特定手術特異性和淋巴結轉移預后中的價值,有助于選擇最佳手術方式,為臨床選擇合理的診療策略提供借鑒和幫助。

三、手術治療在伴微乳頭肺腺癌患者中的效用

對于可切除非小細胞肺癌,仍然是以肺葉切除+縱隔淋巴結清掃術為主的綜合治療。隨著醫學科學的發展,國內外采用低劑量螺旋CT進行健康體檢和肺癌篩查越來越多,≤2 cm的早期周圍型肺癌被臨床更多的診斷出來[19]。目前胸科醫生面臨的新挑戰是如何在不影響手術效果的前提下將手術創傷降至最低,亞肺葉切除獲得了廣泛臨床的關注和應用。越來越多的文獻報道,對于早期肺癌,亞肺葉切除可達到與肺葉切除相似的治療效果[20]。姚杰等[21]研究發現微乳頭成分對亞厘米肺腺癌患者的預后具有重要意義。對于無MPP成分的亞厘米肺腺癌患者,楔形切除、解剖性肺切除(肺段切除和肺葉切除)的預后無明顯差異。而對于有MPP成分的亞厘米肺腺癌患者,接受肺葉切除或肺段切除的患者預后明顯優于接受楔形切除的患者。該研究認為在MPP≥5%的亞厘米肺腺癌患者中,楔形切除的復發風險高于解剖性肺切除(肺段切除和肺葉切除)。孫偉彥等[22]分析了2012年1月至2015年12月間來自7個醫療機構的1160例接受手術治療的≤2cm浸潤性肺腺癌患者的臨床病理資料發現,微乳頭和實性成分之和>5%是N2站淋巴結轉移的獨立預后因素。而局限性縱隔淋巴結清掃是微乳頭和實性成分之和>5%的患者預后較差的獨立預后因素,但與微乳頭和實性成分之和≤5%的患者預后不相關。系統性淋巴結清掃的患者無復發生存期和總生存期均優于局限性淋巴結清掃,但亞組分析顯示,在微乳頭和實性成分之和≤5%的患者中,局限性淋巴結清掃和系統性淋巴結清掃的預后相似。因此,微乳頭成分與肺腺癌患者術后預后評估密切相關,也是術中指導淋巴結清掃范圍的重要因素之一。另外,Zhang等[23]回顧性分析了組織學亞型與靜脈血栓栓塞風險關系發現,微乳頭狀特征的存在與靜脈血栓栓塞風險的增加有關。一年后,有微乳頭狀特征的患者發生靜脈血栓栓塞概率為13.1%,無微乳頭狀特征的患者為8.3%。該研究表明,肺腺癌不同組織學亞型的特征不同,除了對患者預后產生影響外,也增加了圍手術期不良反應。

在術中診斷方面,缺乏有效的方法來診斷術中是否存在微乳頭成分。術中冰凍切片是主要的診斷方法,據報道其對微乳頭的敏感性較差。Yi-Chen Yeh等[24]對361例手術切除的Ⅰ期腫瘤大小≤3 cm的肺腺癌的冰凍切片和常規切片進行了檢查,研究發現冰凍切片可以提供有關微乳頭組織學亞型存在的信息,但冰凍切片對微乳頭亞型和實性型具有高特異性(分別為 94%和96%),但敏感性較低(分別為37%和69%)。具有高特異性但低敏感性。在手術過程中獲得準確的組織學亞型,有助于外科醫生決定手術切除的范圍。現階段對冰凍切片識別早期肺腺癌的準確性仍有爭議。Trejo等[25]審閱了112例手術切除的Ⅰ期肺腺癌的連續病例,腺泡型和實性型最有可能被正確識別為主要組織學亞型,而微乳頭亞型僅在11%～55%的病例中被識別。但目前由于受術中冰凍病理條件的限制,很多醫學中心不能完全依照術中病理很好判斷其微乳頭成分。影像學資料與微乳頭成分之間的關系尚需進一步印證來指導臨床決策。

腫瘤切除后復發是導致治療失敗的主要原因,術中評估微乳頭亞型中的作用在手術決策中變得極其重要。除手術外,放化療是肺癌輔助治療中不可或缺的一部分。Qian Fangfei等[26]評估各種肺癌組織學類型在131名接受手術治療的IB期肺腺癌患者接受輔助化療后預后意義,結果顯示實性或微乳頭型與較差的生存相關,輔助化療有助于實性或微乳頭亞型組的生存獲益,其特異性死亡累積發生率和復發率均降低。Zeng等[27]探討病理分期為ⅢA-N2的患者接受肺葉切除術后輔助放化療中微乳頭亞型的意義時發現,與微乳頭非優勢亞型組和微乳頭亞型陰性組相比,微乳頭優勢亞型組的中位無病生存期和總生存期最短,這說明ⅢA-N2期肺腺癌的微乳頭形態與較差的預后相關。及時準確診斷出微乳頭組織學亞型,能及時指導外科精準治療,提高術后輔助治療效果,從而為患者以最小的創傷最大程度提高遠期生存。

四、總結與展望

綜上所述,伴有微乳頭成分或以微乳頭成分為主的肺腺癌患者預后相對較差,微乳頭成分含量是肺腺癌預后不良因素之一。因此對這部分患者應給予更多的臨床干預及術后關注。盡管接受外科治療肺癌患者,TNM分期是判斷預后和指導術后治療的主要因素,但隨著肺癌治療的更加精準化,病理亞型也應該受到更多的關注,以期獲得更好的治療效果。因此,關注肺腺癌更精準的病理學亞型,從而使診斷與治療更加規范化是臨床醫師面臨的重要任務之一。