多發性肌炎/皮肌炎相關性肺間質性疾病

王麗 吳曉梅

多發性肌炎(polymyositis,PM)/皮肌炎(dermatomyositis,DM)是一種結締組織相關性疾病,以累及近端骨骼肌為主。據報道約41%可累及肺部而致肺間質性疾病(interstitial lung disease,ILD),并可在病程中任一階段發生,造成不良預后,增加死亡風險[1]。因此,多發性肌炎/皮肌炎相關性肺間質疾病(PM/DM-ILD)的盡早發現并及時予以干預和管理至關重要。本文從PM/DM-ILD發病機制、臨床表現、影像學特征及治療進展4個方面進行綜述。

一、發病機制

PM/DM-ILD的發病機制尚不完全清楚。目前認為免疫細胞、自身抗體、血清細胞因子環境因素、吸煙等均有參與。

在PM中,CD8+T 細胞、CD138+漿細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞明顯增加;在DM中,CD4+T 細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞和B細胞明顯增加[2]。這些細胞可產生多種細胞因子,尤其是Ⅰ型干擾素(IFN-1)已被證實在DM患者中,特別是抗黑色素瘤分化因子5(MDA-5)抗體陽性者,由于MDA-5的不適當激活,使靶組織中IFN-1通路失調和慢性激活,高水平IFN-1可誘導內皮損傷導致細胞因子CX3C型趨化因子-1(CX3CL-1)分泌,進而促進肺內促纖維化巨噬細胞的募集;還可刺激具有潛在自身反應性T細胞的募集,促使角質形成細胞的凋亡;導致相關的皮膚和肺部損傷[3]。此外,CD4+T細胞可過度表達程序性細胞死亡蛋白1(PD-1)及增強轉化生長因子-β(TGF-β)表達,引起肺纖維化,這已在特發性肺間質纖維化中得到證實[4]。PD-1可阻斷體內膠原蛋白的產生,TGF-β是調節細胞生長和分化的細胞因子,能促進成纖維細胞的生長及細胞外基質(膠原蛋白、纖粘連蛋白等的表達)的產生。肺泡中活化的巨噬細胞的積累與抗MDA-5抗體陽性的DM有關,巨噬細胞可產生TGF-β直接促進肺纖維化,且是基質細胞衍生因子CXC型趨化因子-12(CXCL-12)的主要來源,進而使CXC型趨化因子受體-4(CXCR-4)激活、CD4+T細胞招募,促進肺成纖維細胞的增殖[3]。與此一致的是,這在ILD患者的外周血和支氣管肺泡灌洗液中已得到證實。

自身抗體在PM/DM-ILD的發生發展中具有重要作用。它可分成2 類,各類都有其獨特的功能,一類是對肌炎具有特異性且相互排斥的肌炎特異性抗體(MSA),另一類為可存在于任何一種結締組織疾病(CTD)中的肌炎相關抗體(MAA)。在MSA中,抗氨酰tRNA合成酶抗體(ARS)和抗MDA-5抗體與ILD的發生顯著相關。ARS抗體的自身抗原是細胞質合成酶,可將特定氨基酸連接到tRNA形成氨基酸-tRNA,進一步組裝成多肽鏈。抗ARS抗體包括多種抗體。已有研究顯示抗組氨酰抗體(抗Jo-1抗體)陽性與PM/AM患者ILD發生有關[5]。一項對于抗Jo-1抗體和抗蘇/丙氨酰抗體(抗PL-7/PL-12抗體)陽性的PM/DM患者之間長期結果的回顧性研究發現,抗PL-7/PL-12抗體陽性者較抗Jo-1抗體陽性者更易出現早期和嚴重ILD[6]。MDA-5抗體抗原為由MDA-5基因編碼的RNA解旋酶,在先天性疾病中可誘導IFN和腫瘤壞死因子α(TNF-α)及巨噬細胞的活化,對細胞內病毒感染的免疫反應起重要作用[7]。目前在PM患者中未發現抗MDA-5抗體的存在。在MAA中,有研究發現抗SSA/Ro與PM/DM患者ILD的發生有關[5],特別是抗SSA/Ro抗體中抗52-kDa蛋白復合物抗體(Ro-52)與ILD的高發病率相關[8]。此外,抗PM/Scl抗體陽性的患者ILD的發生率也較高。

多種細胞因子參與PM/DM-ILD發生,甚至導致患者死亡。在PM/DM患者中,活化的巨噬細胞、1型輔助性T細胞(Th1)和中性粒細胞產生白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-8(IL-8)、白細胞介素-10(IL-10)、白細胞介素-18(IL-18)、CC型趨化因子-2(CCL2)、CXC型趨化因子-10(CXCL10)、TNF-α和IFN等多種細胞因子,參與ILD的發生[7,9]。血清IL-8、IL-6和IL-10的高水平與呼吸衰竭的進展有關[9]。此外,CXCL-10可誘導CXC型趨化因子受體-3(CXCR3),促進CD8+T細胞募集,使角質形成細胞凋亡,造成皮膚損傷[3]。IL-13通過直接激活成纖維細胞和活化巨噬細胞刺激TGF-β的兩種合成機制促進肺纖維化[3]。據報道致命性和抗MDA-5抗體陽性ILD患者的血清CCL2水平顯著升高[10]。CX3CL-1在抗 MDA-5 抗體陽性的DM中已受到廣泛關注,可參與巨噬細胞的募集,促進肺纖維化[3]。此外,白介素-15(IL-15)可由肺組織表達,但在抗MDA-5抗體陽性PM/DM者中A549細胞受到細胞因子刺激后,可使IL-15表達增加,促進ILD,特別是快速進展性ILD發生[11]。有報道稱抗MDA-5抗體的免疫球蛋白(IgG1、IgG4)也可能參與其發病機制,但確切過程仍需進一步研究[3]。

涎液化糖鏈抗原(KL-6)表達于Ⅱ型肺泡上皮細胞表面,通過促進成纖維細胞增殖和遷徙, 影響ILD的發生和發展。我國一項關于血清KL-6在PM/DM-ILD患者中診斷的臨床意義的研究表明,血清KL-6與PM/DM-ILD的嚴重程度相關[12]。高鐵蛋白血癥也與ILD的發生及不良預后相關[9]。鐵蛋白是由巨噬細胞合成,是負責儲存鐵的主要細胞質蛋白質。但其參與ILD的確切機制尚不清楚。另一項研究顯示,在秋季和冬季,特別是冬末和春季由于病毒流行,可能感染進而使受感染細胞中MDA-5激活,引發抗MDA-5陽性的DM;其患病率與地理位置相關,生活在農村地區及淡水區附近較居住在城市者患病率增加[3]。吸煙可使肺組織反復暴露于煙草煙霧的潛在化學物質中,長時間會增加免疫系統失調、炎癥和上皮細胞損傷的風險。一項關于吸煙對PM/DM臨床和血清學表型的影響研究表明,美國高加索人吸煙與ILD風險增加之間可能存在劑量反應關系[13]。

二、臨床表現

PM/DM-ILD除了咳嗽、咳痰、進行性呼吸困難等肺纖維化表現外,不同的自身免疫性抗體可有不同臨床表現。

抗氨酰tRNA合成酶抗體(ARS)陽性,如抗Jo-1、抗PL-7/PL-12、抗甘酰胺抗體(抗EJ)、抗異亮氨酰抗體(抗OJ)、抗天冬酰胺(抗KS),常表現為肌炎、關節炎、雷諾現象、機械手[14]。一項對于抗MDA-5抗體陽性的DM或CADM患者心肌受累的回顧性研究發現,抗MDA-5抗體陽性的DM或CADM患者可出現吞咽困難,并認為其是心肌梗死發生的危險信號[15]。一項關于PM/DM-ILD患者臨床特異抗體相關臨床表現及影像學表現的研究發現,抗MDA-5比抗ARS抗體組患者更易表現為咳嗽、皮膚潰瘍、甲下紅斑、裂片出血、紅斑、Gottron征(手背鱗屑性和紅斑性皮疹)、天芥菜疹(眼瞼紫色變和水腫)[16]。抗Mi-2抗體陽性具有典型的DM的皮膚表現(天芥菜皮疹、披肩征、Gottron征)。抗TIF1-γ和抗NXP-2與惡性腫瘤的發生相關[14]。

抗Ro-52抗體陽性可出現關節炎、機械手、快速進展性ILD;可與系統性紅斑狼瘡(SLE)、原發性干燥綜合征(pSS)、系統性硬化癥(SSc)重疊[14,17]。抗PM/Scl-75/100抗體常見于重疊性肌炎患者中,陽性者可表現為炎癥性肌病、雷諾現象和機械手。抗Ku抗體陽性者表現為關節痛、雷諾現象、機械手[14]。

三、影像學特征

高分辨率計算機斷層掃描(high resolution computed tomography, HRCT)對于肺間質纖維化的診斷有重要作用,因此對于PM/DM患者行HRCT檢查是必要的。PM/DM-ILD的HRCT表現與其組織學相關。組織學表現分為普通型間質性肺炎(UIP)、非特異性間質性肺炎(NSIP)、機化性肺炎(OP)和彌漫性肺泡損傷(DAD)。UIP模式的特征是雙側胸膜下網狀和蜂窩狀,下葉占優勢,磨玻璃影(GGO)很少或不存在;NSIP模式的特征為斑片狀或彌漫性GGO,伴有相關的網狀混濁;OP模式的特征是支氣管周圍或胸膜下實變或GGO無纖維化;DAD以雙側斑片狀GGO為特征,早期常伴有肺實變,晚期常伴有支氣管血管束扭曲和牽拉性支氣管擴張[18]。

在抗ARS抗體陽性的患者,GGO和網狀結構最常見,實變也常見[19]。抗ARS抗體陽性的患者NSIP模式最常見,其次是OP和UIP模式[18]。抗EJ抗體陽性和抗MDA-5抗體陽性者,HRCT主要表現為NSIP[17,20]。抗MDA-5抗體陽性GGO和實變更常見,較少表現為網狀結構[14]。一項關于MDA-5抗體陽性DM患者的研究表明,自發性縱隔氣腫也是其在HRCT上的顯著特征[21]。一項關于抗MDA-5和抗ARS抗體雙陽的DM患者的臨床特征及預后的研究顯示,雙陽患者的HRCT更多表現為實變、GGO、牽拉性支氣管擴張和小葉內網狀結構,所有患者均被診斷為ILD,其中50%歸為快速進展性ILD[22]。

抗Ro-52抗體陽性的快速進展性ILD的PM/DM患者,HRCT主要表現為OP,但抗Ro-52抗體陽性的非快速進展性ILD患者,HRCT以NSIP為主[17]。我國一項關于抗PM/Scl抗體陽性的ILD患者主要特征的回顧性研究發現,抗PM/Scl抗體陽性的PM/DM-ILD患者HRCT表現與抗ARS抗體陽性表現相似,NSIP模式最常見,其次是UIP和OP模式[23]。與其他CTD-ILD患者相比,PM/DM-ILD患者更易出現實變影,隨著疾病的進展,實變影會消退,蜂窩狀和纖維化變得更常見[14]。PM/DM-ILD患者HRCT表現可能有很大的差異,這主要取決于肺部損傷的嚴重程度,根據患者HRCT評分來評估病情嚴重程度[14]。

四、治療

目前PM/DM-ILD沒有標準治療方案,主要治療目的是改善當前狀況(減輕或消除癥狀和增加體力活動)和降低未來風險(預防疾病進展和改善總體預后)。對于PM/DM-ILD治療的研究目前大多數是回顧性的,前瞻性或隨機對照試驗較少。

糖皮質激素是PM/DM-ILD患者的主要治療方法[14]。嚴重惡化或快速進展性ILD患者通常需沖擊治療,甲基強的松1000mg/d治療3天。而穩定的ILD患者一般每天口服潑尼松(1～2)mg/kg[24]。糖皮質激素治療效果與其組織學表現相關。一項關于抗ARS抗體陽性的ILD患者臨床特征的研究表明,組織學表現為OP相比于NSIP對于糖皮質激素的治療敏感,其肺部纖維化得到改善或消退[18]。抗體Ro-52陽性的快速進展性ILD患者,HRCT主要表現為OP模式,因此經糖皮質激素沖擊治療后,肺纖維化得到改善[17-18]。但是1例抗PL-7陽性的快速進展ILD患者,雖初次HRCT表現為OP模式,但是其病情迅速惡化,對激素及環磷酰胺耐藥,患者發病后1個月死亡[18]。抗MDA-5A和抗ARS抗體雙陽的DM患者僅接受甲潑尼龍沖擊治療后,其呼吸道癥狀、血清鐵蛋白、淋巴細胞計數和HRCT表現均得到改善,但聯合一種或多種免疫抑制劑治療被視為是基本治療方法[22]。在單獨使用糖皮質激素進行治療時,許多患者(特別是患有快速進展性ILD)對于糖皮質激素初始治療反應差甚至出現疾病進展[14]。而早期聯合免疫抑制劑對生存有益已得到證實[25]。糖皮質激素的大量使用會出現骨質疏松甚至股骨頭壞死、感染、糖尿病、高血壓等并發癥。

目前多種免疫抑制劑已用于MA-ILD的治療,但其多與糖皮質激素聯合使用。環磷酰胺(CYC)是CTD-ILD(包括PM/DM-ILD患者)患者的常用的免疫抑制劑之一[26]。CYC已用于患有嚴重MA-ILD患者,且已證實可改善肌肉力量、FVC和DLCO[27]。環磷酰胺對肝臟、腎臟及骨髓的毒性很大,因此使用期間應注意毒副作用。霉酚酸酯(MMF)可阻斷嘌呤從頭合成,耐受性好,口服給藥的劑量最高為3000mg,MMF的使用可以減少糖皮質激素的使用量[14]。MMF潛在副作用包括胃腸道反應、血細胞減少和反復感染。硫唑嘌呤(AZA)是6-巰基嘌呤的衍生物,常用于MA-ILD,但支持其使用的研究較少。一項回顧性研究顯示,AZA與糖皮質激素聯合使用時患者呼吸困難及肺功能穩定[28]。AZA每日口服2～3mg/kg,耐受性好[14]。其不良反應包括白細胞減少、肝酶升高和機會性感染。甲氨蝶呤(MTX)有致肺纖維化作用,現已較少使用。快速進展的ILD對常規治療(AZA、MTX或MMF和糖皮質激素)反應性差,使患者死亡率增加;HRCT表現為UIP,由于蜂窩狀改變存在,對于常規治療反應性差[18]。鈣調神經磷酸酶抑制劑的使用,包括環孢素A(CsA)或他克莫司(TAC),在MA-ILD的治療中越來越普遍。一項回顧性研究中發現,在ILD病程早期接受CsA的DM患者較常規治療失敗后接受CsA的患者生存率和HRCT評分的穩定性有所提高[29]。在一項前瞻性試驗顯示,早期靜脈使用CsA和大劑量皮質類固醇較早期單用皮質類固醇治療的PM/DM-ILD者總生存期增加[25]。一項檢驗TAC在治療PM/DM患者療效和安全性結果顯示,TAC是安全的,可能改善肌肉力量,且PM/DM-ILD患者用TAC治療后用力肺活量(FVC)和一氧化碳彌散量(DLCO)得到了改善或穩定,并且患者耐受性良好[30]。常規治療失敗的患者,接受TAC治療者肺功能有所改善,PM-ILD用其它免疫抑制劑較DM-ILD者更有可能產生反應[31]。一項前瞻性2期試驗表明,PM/DM-ILD患者接受潑尼松龍和TAC的較接受潑尼松龍和CsA者可獲得更好的短期無進展生存期[32]。TAC用于治療PM/DM-ILD在日本已得到獲批,建議起始劑量為0.0375mg/kg,每天兩次,早飯晚飯后服用,目標谷濃度為5～10ng/mL[33]。

聯合治療最常見。有研究發現抗ARS抗體陽性患者使用潑尼松龍和TAC更有可能穩定患者的臨床狀況,并認為存在抗MDA-5抗體陽性的患者應盡早開始強化治療[16]。抗MDA-5陽性的DM患者強化療法包括糖皮質激素與鈣調神經磷酸酶抑制劑(CsA或TAC),或靜脈注射CYC或MMF的三聯療法[3]。在維持治療中,抗ARS抗體陽性的患者更可能僅接受潑尼松龍的治療(54.5%vs33.3%),抗體陰性的患者則更可能接受潑尼松龍和他克莫司的治療(38.9%vs9.1%)[16]。抗MDA-5和抗ARS雙陽性的DM患者糖皮質激素聯合一種或多種免疫抑制劑被視為基本治療方法[22]。

選擇在常規皮質類固醇治療中添加哪種免疫抑制劑取決于 ILD 表現的嚴重程度以及每位患者的其它合并癥。有學者為患有 MA-ILD 的患者提供了一種建議的治療算法。患有慢性或輕度至中度ILD的患者接受類固醇和耐受性良好的口服免疫抑制劑(如AZA或MMF)治療,并定期隨訪;那些改善或穩定的患者在維持類固醇劑量的情況下逐漸減少類固醇,而那些惡化的人則改用不同的免疫抑制療法。早期出現重度ILD或快速進展的ILD的患者接受大劑量皮質類固醇聯合環磷酰胺、利妥昔單抗或鈣調神經磷酸酶抑制劑(CsA或TAC)的治療,并根據對治療的反應逐漸減少或加強治療[34]。

利妥昔單抗(RTX)是一種CD20靶向藥物。一項回顧性研究顯示,常規治療失敗的抗MDA-5抗體陽性的DM-ILD者,RTX對其有良好的療效,可被視為候選療法[35]。在RTX使用期間應注意感染風險。未來需進一步的前瞻性研究以評估RTX在PM/DM-ILD中的最佳方案。因IFN信號通路在抗MDA-5抗體陽性的DM患者中的重要作用,Janus激酶(JAK)抑制劑,如選擇性JAK1/3抑制劑托法替尼可抑制該通路,降低MDA-5的表達和激活,可能是一種有希望的治療方法[3]。我國一項對29名DM患者前瞻性研究發現,JAK抑制劑治療與歷史對照組相比,6個月生存率更高[36]。我國一項對于抗MDA-5陽性的DM患者的快速進展性ILD回顧性分析表明,靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)的輔助治療是治療非常有效的一線治療方法[37]。抗纖維化藥物,如吡非尼酮和尼達尼布等,在PM/DM-ILD治療中有積極作用。重癥患者必要時可行血漿置換。對于終末期患者,也可考慮肺移植。

目前正在評估幾種替代治療策略來治療難治性病例。但是目前對于替代療法的評估性研究很少,如血管擴張劑、干擾素軸抑制劑或針對體液免疫反應的療法。

五、結語

綜上所述,引起PM/DM-ILD的因素多種多樣,但確切過程仍不清楚。因多種自身抗體存在,其臨床表現、影像學特征及治療方案也不盡相同。隨著對于該病發病機制的不斷研究,我們對于其認知進一步加深。近年來多種替代治療藥物的研發使一些難治性病例獲益,但PM/DM-ILD患者在PM/DM患者中死亡率很高,因此對于其早期發現及時治療至關重要。