復發(fā)性惡性胸腔積液的危險因素及治療研究進展

王雪 吳明軍 姚文靜 萬瀅 薛慶亮

惡性胸腔積液(malignant pleural effusion,MPE)是指胸腔積液中存在經(jīng)病理證實的脫落腫瘤細胞或胸膜活檢組織中發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞。MPE積聚在臟層胸膜和壁層胸膜之間,由腫瘤細胞侵入或轉移到胸膜中引起,最常見于肺癌、乳腺癌及惡性淋巴瘤等[1-2]。據(jù)估計,2022年中國新發(fā)癌癥數(shù)達482萬,近321萬人死于癌癥,隨著癌癥發(fā)病率及死亡率的上升,MPE的發(fā)病率也隨之升高[3]。MPE是癌癥患者不良的預后因素,中位生存期為3～12個月,高達15%的癌癥患者初診時即合并惡性胸腔積液[4-5]。MPE的復發(fā)率極高,約50%的MPE患者在90天內(nèi)復發(fā),并且反復出現(xiàn)的MPE可導致嚴重的呼吸困難、咳嗽和胸痛等癥狀,導致患者生活質量下降、生存期縮短[6]。

MPE的治療目標是緩解癥狀,減少額外手術,減少住院時間及住院次數(shù)。MPE的治療方法目前主要有治療性胸腔穿刺術、胸腔引流術、胸膜固定術、留置胸膜導管及腔內(nèi)治療等[4],然而,對于復發(fā)性、癥狀性MPE患者,指南推薦進行確定性胸腔干預治療,如胸膜固定術;對于復發(fā)風險小的患者,推薦進行胸腔穿刺術[7]。如治療前不進行復發(fā)風險評估,而經(jīng)驗性選擇治療方法,則會增加不良反應發(fā)生的風險、增加患者住院時間及住院次數(shù),嚴重時會導致患者預后不良。因此,早期評估MPE復發(fā)的相關危險因素有助于臨床醫(yī)生識別可能復發(fā)的患者并制定個性化治療策略,延緩疾病進展,減少不必要的醫(yī)療資源浪費和減少患者再入院次數(shù)。

一、復發(fā)性MPE的定義及復發(fā)危害

胸腔積液復發(fā)被定義為胸膜姑息性手術后需要進行新的胸膜手術[8]。MPE患者再次住院的風險極高,美國的一項納入108824例MPE患者的研究調(diào)查顯示[9],四分之一的MPE患者在出院后30天內(nèi)再次入院,近五分之一的患者在再入院期間死亡,且再入院的費用高昂,平均費用達15,452美元,總成本超過4億美元。另有研究顯示[10-11],約30%的MPE患者在15天內(nèi)復發(fā),90天內(nèi)的復發(fā)率約為48%～50%。對于MPE患者而言,復發(fā)預示著低生存期及高死亡率;對于醫(yī)療系統(tǒng)而言,再入院費用高昂,同時也是衡量醫(yī)療質量的一個指標。因此,識別MPE復發(fā)的危險因素就顯得尤為重要。

二、MPE復發(fā)的相關危險因素

1 與MPE復發(fā)相關的影像學因素

胸部X線片上積液量大小是MPE復發(fā)的危險因素,積液量越大,MPE的復發(fā)率越高。Grosu H.B.等人[10]將胸片中的積液量按大小分為4類:①肋膈角變鈍,但部分膈肌仍可見;②積液量大于①,并達到血管蒂下緣;③積液量大于②,并達到心臟輪廓的頂部;④積液量大于③,達心臟輪廓的上方,該研究發(fā)現(xiàn)胸片上積液量達心臟輪廓的頂部(HR=1.84,95%CI:1.21～2.80,P=0.004) 及高于心臟輪廓(HR=2.22,95%CI:1.43～3.46,P<0.001)與復發(fā)風險增高相關。并且,大量的胸腔積液引流量與復發(fā)風險增加相關,引流量每增加100mL,復發(fā)風險升高1倍 (HR=1.06,95%CI:1.04～1.07,P<0.001)[10]。與之相似的是,Boshuizen R.C.等人[12]研究發(fā)現(xiàn),胸腔積液的引流量越多,復發(fā)概率越高,引流量<1300mL復發(fā)率低,引流量1300mL～1870mL復發(fā)率中等,引流量>1870mL復發(fā)率高。隨后Schwalk A.J.等人[6]的研究證實了Grosu H.B.等人[10]的結論。以上研究表明,積液量越多,引流量越大,其復發(fā)率越高。但目前關于胸腔積液量與MPE復發(fā)之間的機制尚不明確。

2 與MPE復發(fā)相關的實驗室指標

(1)胸水乳酸脫氫酶

乳酸脫氫酶(lactic dehydrogenase, LDH)是一種預后不良的生物標志物,不僅是參與腫瘤細胞代謝的關鍵酶,還通過改變腫瘤微環(huán)境促進腫瘤細胞免疫逃逸[13]。具體來說,腫瘤細胞中的糖酵解代謝異常增強,LDH作為糖酵解中的關鍵酶,其催化丙酮酸轉化為乳酸,乳酸的產(chǎn)生促進腫瘤細胞的生長、發(fā)育[14];另一方面LDH通常通過肝臟、脾臟和骨髓中巨噬細胞的受體介導內(nèi)吞作用清除,然而,當腫瘤微環(huán)境中的免疫系統(tǒng)破壞時,LDH的破壞或清除減少,導致血清LDH水平升高[15]。研究發(fā)現(xiàn),MPE患者中LDH的水平升高[16]。同時,MPE中LDH的升高也與MPE復發(fā)密切相關,Grosu H.B.[10]等人提出MPE中的LDH>100IU/L (HR=1.008,95%CI:1.004～1.011,P<0.001) 是MPE復發(fā)的獨立危險因素。Schwalk A.J.[6]等人的研究發(fā)現(xiàn)在MPE中LDH>100 IU/L的基礎上,每增加10 IU/L,復發(fā)風險升高1倍(HR=1.016,95%CI:1.010～1.021,P<0.001)。

(2)外周血中淋巴細胞絕對值

在腫瘤發(fā)生的不同階段,淋巴細胞亞群的分布差異很大,表明它們可能是腫瘤進展的決定因素,由細胞毒性T淋巴細胞和Th1細胞介導的抗腫瘤作用發(fā)生在腫瘤的早期階段,隨著腫瘤的發(fā)展,促腫瘤作用的T淋巴細胞的數(shù)量和比例迅速增長并成為優(yōu)勢[17]。Abr?o F.C.等人[18]的研究表明,較高的外周血淋巴細胞數(shù)與MPE復發(fā)相關,外周血淋巴細胞數(shù)≥2900×109/L的患者相比較于外周血淋巴細胞數(shù)<2900×109/L的患者復發(fā)風險高(HR=2.02,95%CI:1.18～3.46,P=0.01)。

(3)外周血中血小板絕對值

血小板在外周血中參與止凝血作用,然而,血小板還是腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的積極參與者,包括腫瘤生長、腫瘤細胞外滲及轉移,并且血小板在保護癌細胞免受化療誘導的細胞凋亡和維持腫瘤脈管系統(tǒng)的完整性也發(fā)揮著重要作用[19]。然而,Abr?o F.C.等人[18]的研究發(fā)現(xiàn)外周血血小板絕對值越低,MPE復發(fā)率越高,外周血血小板數(shù)<150000×109/L的患者無復發(fā)生存率為42.0%(HR=2.82,95%CI:1.48～5.38,P=0.002),而外周血血小板數(shù)≥150000×109/L的患者無復發(fā)生存率為76.8%。

3 與MPE復發(fā)相關的病理學因素

細胞學檢查是確診MPE侵入性檢查中損傷最小且快速有效的方法,其診斷率約為60%[4]。而臨床上MPE細胞學檢查往往存在假陰性,假陰性的原因與樣本的取材、細胞學技術人員的經(jīng)驗等有關,對于細胞學陰性的患者,臨床上可通過胸膜活檢、影像學特征、胸腔積液實驗室檢查等方法聯(lián)合診斷MPE,同時,建議患者定期隨訪,必要時多次送檢[20]。有研究發(fā)現(xiàn),細胞學檢查結果也是MPE復發(fā)的危險因素,細胞學陽性與復發(fā)風險增加相關(HR=2.207,95%CI:1.547～3.150,P<0.001)[6]。腫瘤的轉移預示著預后不良,有3個或3個以上遠處轉移是MPE復發(fā)相關的獨立危險因素(HR=2.7,95%CI:1.2～6.06,P=0.016)[18]。該結果表明,處于晚期轉移性腫瘤的患者復發(fā)風險更高。

4 與MPE復發(fā)相關的治療因素

(1)胸腔穿刺術、胸膜固定術、留置胸膜導管

與接受胸膜固定術的患者相比,接受胸腔穿刺術的患者在6個月內(nèi)的無復發(fā)生存率較長,為35.3%(HR=4.74,95%CI:2.40～9.36,P<0.001),接受胸膜固定術的患者在12個月內(nèi)的無復發(fā)生存期更長,為 84.6%(HR=0.33,95%CI:0.17～0.63,P=0.001),胸膜固定術是MPE復發(fā)的保護性因素(HR=0.34,95%CI:0.15～0.74,P=0.007)[18]。另有學者們通過比較留置胸膜導管與胸膜固定術的MPE復發(fā)風險,發(fā)現(xiàn)留置胸膜導管的復發(fā)風險較低(HR=0.21,95%CI:0.04～0.86,P=0.03)[21]。因此評估患者的生存期至關重要,對于預計生存時間小于6個月的患者推薦胸腔穿刺術,預計生存時間超過6個月的患者可考慮胸膜固定術或留置胸膜導管。

(2)化療

在化療方面,Abr?o F.C.等人發(fā)現(xiàn)[18],在接受化療(一線或二線)后給予MPE治療與在接受化療前給予MPE治療相比,MPE復發(fā)率更高。在接受化療后給予MPE治療的患者中,接受一線化療的患者復發(fā)風險(HR=3.19,95%CI:1.32～7.70,P=0.034)較二線化療的復發(fā)風險高(HR=7.32,95%CI:3.34～16.07,P=0.010)[18]。同時,經(jīng)過全身治療后新發(fā)MPE的患者,與初診時即出現(xiàn)MPE患者相比,MPE復發(fā)率更高[18]。

三、復發(fā)性MPE的治療

1 胸腔穿刺術

胸腔穿刺術是一種相對簡單且創(chuàng)傷小的治療方案,在臨床實踐中觀察到,幾乎所有有癥狀的患者經(jīng)過胸腔穿刺術后都表現(xiàn)出一定程度的癥狀改善,對于初發(fā)大量胸腔積液的患者,胸腔穿刺術可以促進肺復張、改善呼吸困難、評估胸腔積液的復發(fā)風險以及穿刺引流后可識別肺不張患者,首次治療后無胸腔積液復發(fā)的患者,建議觀察[22]。然而對于復發(fā)性胸腔積液的患者而言,反復胸腔穿刺術不僅會提高氣胸的發(fā)生率,還會導致感染、出血、肺水腫、胸膜黏連及其它并發(fā)癥,嚴重時還會增加急診手術的風險[23-24],因此對于反復發(fā)作性胸腔積液患者而言,應避免重復性胸腔穿刺術。胸腔穿刺術適用于MPE復發(fā)風險小、預計生存時間短、一般情況差、原因不明的胸腔積液、大量胸腔積液的患者等;胸腔穿刺術無絕對禁忌證,其相對禁忌證包括穿刺部位的感染或腫瘤等、凝血功能障礙及潛在的并發(fā)癥[25]。

2 化學胸膜固定術

化學胸膜固定術是通過引流管或胸腔鏡向胸膜腔內(nèi)注入滑石粉或其他藥物,引起胸膜腔發(fā)生炎癥反應從而促使胸膜粘連達到消除胸膜腔的效果,以控制胸腔積液的復發(fā)。化學胸膜固定術,尤其以滑石粉胸膜固定術對于復發(fā)性MPE的患者治療效果最佳,并且可以顯著改善患者呼吸困難的癥狀、提高生活質量[24,26]。另有研究顯示[23],胸腔鏡胸膜固定術治療復發(fā)性MPE優(yōu)于引流管胸膜固定術。胸膜固定術常見的不良反應包括胸痛、發(fā)熱、急性呼吸窘迫綜合征、肺部感染等,從而導致患者的住院時間延長[24]。胸膜固定術的主要適應證是復發(fā)性癥狀性MPE、氣胸和難治性良性胸腔積液[27]。胸膜固定術沒有絕對禁忌證,但嚴重呼吸衰竭的危重患者不適合接受胸膜固定術,因為他們可能無法耐受化學胸膜固定術引起的炎癥反應[27]。

3 留置胸腔導管

留置胸腔導管是指經(jīng)皮將硅膠管的頭端放置于胸膜腔,末端于體外連接引流裝置。留置胸腔導管不僅可作為初發(fā)MPE的治療方案,還可作為復發(fā)性MPE的治療方案[22,24]。雖然留置胸腔導管的成本高昂,但留置胸腔導管不需要重復進行胸腔穿刺,并且可縮短患者住院時間、改善呼吸困難、提高生活質量,留置胸腔導管的并發(fā)癥較輕且易于治療,如氣胸、膿胸、胸膜感染、導管移位、導管堵塞、蜂窩織炎等[23-24,26,28]。留置胸腔導管是肺不張患者及胸膜固定術失敗后的MPE患者的一線治療方法,也適用于初發(fā)癥狀性MPE、復發(fā)性癥狀性惡性和非惡性胸腔積液的治療[24,29]。絕對禁忌證包括胸膜或皮膚活動性感染、凝血系統(tǒng)疾病和擬手術部位的感染或惡性腫物[23]。

4 留置胸腔導管聯(lián)合化學胸膜固定術

臨床醫(yī)生試圖結合留置胸腔導管和化學胸膜固定術的優(yōu)點,以盡量減少住院時間和不良事件發(fā)生的風險。研究表明,留置胸腔導管聯(lián)合滑石粉胸膜固定術可促進早期拔管、降低感染風險、減少常規(guī)引流的不便、減少不良反應、降低住院費用、減少住院時間,并且可以預防胸膜固定術的失敗[24,26]。

美國胸科醫(yī)師學會、美國胸科學會和英國胸科學會建議考慮更明確的治療方案來治療復發(fā)性MPE[30],例如化學胸膜固定術、留置胸腔導管。因此,管理復發(fā)風險高的MPE患者時,建議進行明確的胸膜治療,減少復發(fā)風險,但在臨床實踐應用上,還需結合患者自身情況及預計生存時間。

5 全身抗腫瘤治療

全身抗腫瘤治療包括化療、靶向治療和免疫治療。MPE復發(fā)常預示著病情復發(fā),治療上應以原發(fā)性腫瘤的全身抗腫瘤治療為主,輔以局部胸腔干預治療。在惡性疾病的全身抗腫瘤治療中,一些原發(fā)腫瘤得到有效緩解后,其產(chǎn)生的惡性胸腔積液也相應得以控制(如淋巴瘤、小細胞肺癌、生殖細胞腫瘤等)[31]。血管內(nèi)皮生長因子在MPE的形成過程中起重要細胞因子的作用,研究表明,貝伐珠單抗(一種抗血管內(nèi)皮生長因子的重組單克隆抗體)可以緩解晚期腫瘤所致MPE,提高患者生活質量,延長生存期[32]。

四、小結與展望

總之,惡性胸腔積液復發(fā)的危險因素包括胸片上大量胸腔積液、引流大量胸腔積液、升高的胸腔積液LDH水平、高水平的外周血淋巴細胞絕對值、較低的外周血血小板絕對值、陽性細胞學檢查結果、遠處轉移等。因此,早期確定與MPE復發(fā)相關的因素至關重要,它可以指導制定個性化治療方案。目前惡性腫瘤患者胸腔積液處理的建議是,首先進行治療性胸腔穿刺,以減少胸腔積液對呼吸的影響并評估胸腔積液的復發(fā)風險,復發(fā)風險高的患者可在接受全身抗腫瘤治療前進行胸膜治療,如胸膜固定術、留置胸膜導管或兩者聯(lián)合,復發(fā)風險低和預計生存時間短的患者可以選擇胸腔穿刺術。目前國內(nèi)外尚缺乏復發(fā)性MPE危險因素的評分系統(tǒng),難以量化MPE患者的復發(fā)風險,未來需要大規(guī)模數(shù)據(jù)研究制定并驗證。復發(fā)性MPE未來的治療可能在于聯(lián)合治療,如留置胸膜導管聯(lián)合胸膜固定術,聯(lián)合治療可能會使患者受益更多,但仍需要大量前瞻性研究驗證。