2型糖尿病與間質性肺疾病相關性的研究進展

姬雅雯 侯明霞 張彩蘋

間質性肺疾病(interstitial lung disease,ILD)是一組病因不明的異質性肺疾病,起病隱匿,以肺間質內的炎癥或纖維化為基本病理改變,導致氣體交換障礙,臨床上表現為進行性呼吸困難或呼吸衰竭而死亡[1]。隨著人們生活及飲食習慣的改變,糖尿病患病率呈逐年上升趨勢。據估計,2019年全球糖尿病患病率為9.3%(4.63億人),預計2030年將增加至25%[2]。糖尿病的長期高血糖可損害微血管及大血管,與視網膜、腎臟、神經、心血管等不同器官的長期損傷、功能障礙乃至衰竭有關,是糖尿病高死亡率的主要原因。肺部具有豐富的肺泡毛細血管網,可能受到微血管病變的影響,已被證實是糖尿病的靶器官之一,主要表現為ILD。據報道,糖尿病患者經常出現呼吸系統癥狀,并且患包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病、特發性肺纖維化(IPF)等在內的多種肺部疾病的風險增加,人們越發關注糖尿病相關肺損傷[3]。本文對2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus,T2DM)患者發生肺間質纖維化的幾種可能機制和常見的抗纖維化藥物進行闡述。

一、2型糖尿病并發間質性肺疾病的可能發病機制

1 慢性低度炎癥反應

慢性炎癥已成為2型糖尿病的主要特征,可在脂肪組織、肝臟、肌肉、胰島等胰島素作用的靶組織中觀察到,是免疫過程和代謝缺陷之間相互作用的潛在結果[4]。據報道,T2DM患者多種炎癥指標升高,包括C-反應蛋白(C-reactive protein,CRP)、白細胞介素、腫瘤壞死因子[5]。這種持續存在的低度炎癥反應不僅可以破壞組織細胞及血管內皮細胞,還是發生糖尿病遠期并發癥的主要機制。不同種類的ILD具有相似的病理生理學改變。致病因子刺激炎癥細胞活化,肺泡上皮細胞發生異常修復,分泌大量細胞外基質,導致肺組織的正常結構和功能發生不可逆損傷,最終形成肺纖維化。高血糖導致大量促炎因子釋放,可作用于肺泡炎癥這一中心環節,加速肺纖維化形成。候蒙蒙[6]的研究發現,與單純ILD組相比較,2型糖尿病合并ILD組患者的超敏CRP、纖維蛋白原、血清紅細胞沉降率水平明顯升高,而白細胞總數、中性粒細胞計數、降鈣素原無統計學差異。同樣,在2型糖尿病大鼠模型中可以觀察到,糖尿病誘導的肺纖維化中炎癥細胞明顯浸潤,且總炎癥評分顯著增加[7]。有研究顯示,炎癥指標的升高也與肺功能損害的風險密切相關。Vanidassane[8]等人通過對T2DM患者肺功能及全身炎癥評估的研究表明,高敏CRP和纖維蛋白原等炎癥指標的升高與患者的第一秒用力呼氣量和用力肺活量的下降顯著相關。這些結果表明,慢性炎癥反應是2型糖尿病患者合并肺纖維化、肺功能損害的重要機制。因此,定期監測血清炎癥指標有利于評估炎癥反應的程度,警惕ILD的發生以及肺功能損害。

2 氧化應激

過度高血糖可刺激機體內氧化和抗氧化狀態失衡,表現為體內高活性物質如活性氧(ROS)產生過多,超出機體自身清除能力。ROS是體內氧化還原反應的正常產物,超過生理水平的活性氧可無差別地氧化生物膜和組織中的所有分子(如DNA、蛋白質和脂質),進而導致細胞功能障礙和組織損傷[9]。機體內也存在相應的抗氧化系統,包括超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)等在內的酶抗氧化系統及非酶抗氧化系統(維生素C、維生素E、谷胱甘肽、類胡蘿卜素等)。二者發揮協同作用,抑制ROS對機體的損害。據報道,經高糖處理的大鼠心肌細胞中一氧化氮合酶、ROS、過氧亞硝酸鹽等強氧化物質水平增加[10]。糖尿病動物的CAT活性水平顯著低于對照組,但GSH-Px和SOD活性增加,這與抗氧化活性的初始代償性增加相關,抗氧化活性在長期氧化應激期間將再次降低[7]。而這種由高血糖誘導的氧化與抗氧化失衡在肺上皮損傷和纖維化過程中扮演重要角色,主要表現為肺泡毛細血管壁增生變厚導致彌散功能減低、肺間質纖維蛋白結構被破壞導致間質纖維化。除了直接損傷肺上皮外,ROS還可能通過改變參與肺纖維化發病機制的介質的表達,如促纖維化生長因子、轉化生長因子β(TGF-β),促進肺纖維化的發生[11]。自1987年Cantin等人首次描述在IPF患者中氧化應激生物標記物的存在以來,一些研究人員通過對不同生物樣本來源(肺組織、肺泡灌洗液、痰液、血液等)分析總結IPF患者氧化與抗氧化指標特征[12]。Veith等人研究證明,肺纖維化患者內源性抗氧化防御能力顯著降低,表現為總抗氧化能力降低,谷胱甘肽和尿酸水平與對照組相比降低[13]。上述研究均表明,高血糖可通過氧化應激反應加速ILD的發生,而以氧化應激為靶點治療肺纖維化也成為可能。最近一項研究發現,一些氧化應激反應物可能構成肺纖維化的預后生物標志物,與呼吸困難的進行性惡化、急性加重發生率相關,此外,血清ROS水平與肺功能檢測參數呈負相關,可預測疾病嚴重程度[12]。因此,可通過監測糖尿病患者血清氧化應激標記物作為肺纖維化預后依據。

3 晚期糖基化終產物(advanced glycation end products,AGEs)

AGEs是通過還原糖與脂質或蛋白質的非酶促反應產生的破壞性化合物,由外源性飲食攝入和各種生物途徑的內源性生成而積累。在持續高血糖條件下,AGEs水平顯著升高,可通過分子間和分子內交聯對蛋白質的結構和功能完整性造成不可逆轉的損害。AGEs受體(RAGE)是免疫球蛋白超家族受體中的一員,已被檢測為清除AGEs蛋白的拮抗劑,在肺部,尤其是肺泡上皮細胞中高度表達[14]。AGEs與其受體結合,可激活多種信號通路,導致氧化應激和炎癥作用增強,與T2DM的進展和糖尿病的并發癥的發病機制密切相關[15]。關于RAGE在肺纖維化中的作用尚存在爭議。在Kumar等人[16]的研究中,長期高血糖可介導DNA雙鏈斷裂,分布于細胞核膜上的RAGE可通過影響受損DNA的修復過程形成肺纖維化。而另外一項研究中,RAGE在博來霉素誘導的小鼠和IPF患者中的表達降低[14]。因此,RAGE與肺纖維化的關系仍待進一步研究。除與受體相關的肺組織損傷外,AGEs還可通過上調人成纖維細胞中的結締組織生長因子,促進細胞外基質合成和血管生成,肺組織發生纖維化[17]。同時,AGEs可沉積于肺泡上皮細胞及血管內皮細胞,病理改變表現為肺泡壁、動脈壁普遍增厚,肺泡間隔可見明顯纖維組織增生[18]。糖尿病患者體內持續累積的AGEs還可使膠原分子內共價交聯增多,螺旋結構相對減少,引起膠原彈性下降,從而導致肺順應性下降,肺功能表現為肺總量和肺活量下降[18]。綜上,AGEs可通過增強氧化應激和炎癥反應及直接損害肺組織的方式進展為肺纖維化。由此可知,糖尿病患者可通過有效控制血糖水平從而控制AGEs對肺功能的不良影響。

4 高胰島素血癥

胰島素抵抗導致的代償性高胰島素血癥是T2DM患者的一個主要特征,高濃度胰島素刺激的氣道上皮細胞發生補體通路的激活、TGF-β1水平升高,均提示上皮間質轉化(EMT)的發生[19]。Singh等人的研究中,高胰島素誘導的小鼠模型肺部可見細胞外基質和膠原蛋白沉積,并通過磷酸肌醇-3 -激酶/蛋白激酶 B-β-連環蛋白途徑促進EMT和纖維化[20]。此外,以胰島素絕對缺乏為特征的1型糖尿病是肺纖維化的獨立危險因素[21]。研究也證明,胰島素可通過糾正高血糖并下調糖尿病大鼠的STAT3或CTGF表達而減慢肺纖維化進展[22]。因而,胰島素水平的高低在肺纖維化中的作用尚存在爭議。

5 高脂血癥

糖尿病患者以體型肥胖,血脂指標異常多見,這可能與胰島素抵抗導致脂質代謝紊亂相關。在胰島素抵抗狀態下,機體肝臟脂肪生成增加、抑制游離脂肪酸生成作用下降,導致炎性細胞因子和反應性氧化物質的產生[6]。研究表明,與單純ILD組相比,T2DM合并ILD組患者的甘油三酯、總膽固醇水平和脂肪肝顯著升高[6]。同時,胰島素抵抗與高脂血癥相互作用,高脂血癥可誘導產生胰島素抵抗的物質。增大的脂肪細胞可分泌過量激素和細胞因子,包括瘦素、游離脂肪酸、白介素-6、血管緊張素原等,作用于胰島素靶組織,促進胰島素抵抗發生[23]。在趙清[23]的研究中,動物經高脂飼養后可復制為胰島素抵抗模型,進一步引起氧化應激產物丙二醛(MDA)增多、抗氧化物質SOD減少,能導致氧化應激的發生。因此,伴有高脂血癥的T2DM患者氧化應激程度明顯增加。目前,血脂與糖尿病導致的肺纖維化的相關性研究較少,我們推測,2型糖尿病患者高脂血癥導致的氧化應激可能是并發肺纖維化的危險因素。

6 自主神經病變

糖尿病神經病變(DN)是糖尿病的慢性并發癥之一,甚至發生于糖尿病前期,與死亡率增加和生活質量降低相關。而糖尿病自主神經病變是指除外其它周圍神經病變的原因后,在糖尿病或其前期代謝紊亂的情況下發生的自主神經系統紊亂[24]。研究表明,長期高血糖、氧化應激、炎癥反應、AGEs累積等機制被認為在糖尿病自主神經病變中起關鍵作用[25]。慢性高血糖可導致肺自主神經病變,主要表現為氣道口徑增加、纖毛清除率降低、對缺氧的通氣反應受損等[26]。此外,糖尿病可影響肺血管張力,進而導致膈神經病變損傷呼吸肌(尤其是膈肌)的收縮功能,肺容積減少,并加速糖尿病患者限制性通氣功能障礙的發生發展[26]。綜上,高血糖可影響肺自主神經及其支配的呼吸肌的功能,導致肺通氣功能不同程度降低,從而影響患者生活質量。

7 其他

ILD的病理改變包括肺間質、肺泡間隔纖維增生及胸膜肥厚、粘連,這也解釋了ILD患者肺功能損害以較顯著的彌散功能障礙以及輕度的限制性通氣功能障礙為主[27]。研究表明,糖尿病患者限制性肺功能損害的風險比普通人群高1.6倍,相比之下,阻塞性肺功能損害的風險無顯著增加[28]。而這種風險的增加除與上述作用機制相關,還與糖尿病患者中腹型肥胖增加呼吸肌負荷、膈肌力量和耐力下降、氣道免疫功能降低引發反復感染最終氣道重塑等機制相關。無疑,糖尿病的存在會加重ILD的限制性通氣功能障礙,然而,由于肺泡毛細血管網儲備量大,可耐受其大量喪失而無明顯呼吸困難,因此應及早、定期監測肺功能。

二、降糖藥物在2型糖尿病并發間質性肺疾病中的應用

1 二甲雙胍

二甲雙胍是最常見的口服降糖藥,尤適用于超重或肥胖的2型糖尿病患者。除降糖作用外,其在動物模型中已被證實具有抗纖維化、抗血管生成、抗炎的特性。研究表明,二甲雙胍的抗纖維化作用與磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)信號途徑激活相關。AMPK是一種關鍵的細胞能量傳感器和代謝調節劑,可在缺氧、低水平葡萄糖等特定條件下被激活,具有抗組織重塑功能[29]。在簡悅[30]的研究中,二甲雙胍可以通過調節AMPK/ NK-κB信號途徑,抑制博來霉素誘導的大鼠肺纖維化的發生發展。有學者提出,二甲雙胍介導的AMPK通路還可通過抑制NOX4進一步抑制TGF-β信號來減輕肺纖維化的發展[31]。一項基于大型醫療數據庫的研究表明,對T2DM合并IPF患者進行二甲雙胍治療后,全因死亡率顯著降低54%[32]。目前,已顯示出臨床療效的抗纖維化藥物吡非尼酮和尼達尼布因其成本高、不良反應等原因,這些藥物未得到充分使用。相比之下,二甲雙胍以經濟實惠、用途廣泛且安全等優點成為治療肺纖維化的潛在藥物。

2 胰高血糖素樣肽-1受體激動劑

胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like pep-tide-1,GLP-1)主要由小腸L細胞分泌,以葡萄糖濃度依賴性方式促進胰島素分泌參與血糖調節,在緩解氧化應激相關損傷方面顯示出巨大潛力。其受體是一種G蛋白耦聯受體,主要分布于胰腺β細胞中,還可表達于肺、腎臟、心臟等其它器官中[33]。近年來,不少研究發現GLP-1受體激動劑在糖尿病動物模型中的抗纖維化作用。在博來霉素誘導的小鼠模型中,研究者發現利拉魯肽可通過抑制TGF-β1/Smad 通路[34]和Pi3k-AKT通路[35]的激活來減輕小鼠纖維化。另一代表藥物艾塞那肽也被證明可通過抑制MAPK信號通路和BATF/JUN異二聚體的形成來調節ECM合成代謝穩態[36]。

3 過氧化物酶體增殖物激活受體-γ激動劑

過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPAR-γ)屬于核激素受體超家族,與配體結合后可發揮對炎癥、代謝、細胞分化等的調節作用。PPAR-γ可被以吡格列酮和羅格列酮為代表的噻唑烷二酮類藥物激活,通過增加靶細胞對胰島素的敏感性而降低血糖,并被證實在肝臟、腎臟、心臟等多個器官中發揮抗纖維化作用。大量研究表明,PPAR-γ可能是通過抑制TGF-β1所誘導的成纖維細胞的轉化及膠原的合成作用從而抑制肺纖維化。在博來霉素誘導的肺纖維化小鼠中,經羅格列酮干預后TGF-β1濃度、肺泡炎及纖維化評分均顯著降低[37]。另有報道指出,羅格列酮可通過增加腫瘤抑制因子PTEN的表達進一步使TGF-β1表達下調,來減輕百草枯誘導的肺纖維化[38]。此外,PPAR-γ還可以影響纖溶系統[39]。纖溶酶原激活物抑制劑屬于絲氨酸蛋白水解酶抑制劑家族,其中以PAI-1作用最強,在肺纖維化患者的肺泡上皮細胞中高表達。在白林林[39]的研究中,羅格列酮可能通過下調PAI-1增加纖溶系統活性,使得I型和Ⅲ型膠原纖維表達作用減弱,從而抑制大鼠胚肺成纖維細胞轉化及膠原的合成,進而延緩肺纖維化進程。

三、總結與展望

2型糖尿病可通過慢性炎癥、氧化應激、AGEs累積、高胰島素血癥等機制單一或共同作用導致肺間質纖維化,進而損害肺功能,表現為彌散功能減低、限制性通氣障礙。盡管肺不是糖尿病并發癥的主要靶器官,早期無明顯呼吸系統癥狀,但研究證明T2DM合并ILD患者預后較差,因此,應有效控制患者血糖水平,進而調節炎癥因子釋放、減輕氧化應激及AGEs累積,延緩肺纖維化進展。二甲雙胍、利拉魯肽等多種降糖藥物已被動物實驗證明有抗纖維化作用,但缺乏大量基于人群的隊列研究,有待于今后的研究明確。同時,定期監測肺功能可以早期提示并發癥的存在,以便臨床醫師及時進行干預,避免影響患者的生活質量及預后。