腎功能生化指標在肺栓塞預后評估中的研究進展

寧玉玉 施熠煒

肺栓塞(pulmonary embolism ,PE)是以各種栓子阻塞肺動脈或其分支為其發病原因的一組疾病或臨床綜合征的總稱,其中肺血栓栓塞癥(PTE)為肺栓塞的最常見類型,引起PTE的血栓主要來源于下肢的深靜脈血栓形成(DVT),兩者合稱為靜脈血栓栓塞癥(VTE)[1]。基于PE的流行病學特點,其發病率及死亡率呈現上升趨勢,對患者生命造成威脅,為社會經濟帶來巨大負擔,臨床上對PE進行早期風險分層及預后評估尤為重要[1-2]。PE患者血流動力學損害不僅影響心肺循環,其導致的體循環低血壓也間接影響對缺氧敏感的腎臟器官[3]。同時另有研究發現腎功能不全人群VTE發病率顯著升高,且與肺栓塞預后有關[4-5]。然而,目前對于腎功能不全沒有統一的定義,尚難以確定對肺栓塞患者有最佳預后評估效應的腎功能生化指標,本文將結合腎功能生化指標在PE預后評估方面的研究進展進行綜述,以期為臨床研究提供思路。

一、腎功能生化指標在PE預后評估中的作用

1 尿素氮在PE預后評估中的作用

尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)是經腎臟排泄的蛋白質代謝產物,是反映腎臟狀況的重要參數之一[6]。目前國內外多位學者提出尿素氮與PE患者發生不良事件有關。Tatlisu[7]等納入252名經組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)治療的急性肺栓塞(acute pulmonary embolism ,APE)患者,使用受試者工作曲線(ROC)得出BUN的最佳預測APE住院死亡率臨界值為34.5 mg/dL(敏感性85%,特異性91%)。這說明BUN可以用來評估APE患者的短期死亡風險。此后G?k等[8]進一步驗證了BUN水平升高是APE患者住院死亡率增加的獨立預測因子, 51.5 mg/dL為最佳截斷值,其敏感度和特異度分別為66.7%和87.3%(AUC:0.78;95%CI:0.62～0.95)。除此之外,Fang等[9]發現血尿素氮與血清白蛋白比值是重癥APE患者ICU死亡率和ICU入院后28天死亡率的獨立預后因素。這提醒人們當APE患者出現BUN升高時,應充分評估病情加重風險,并做好相關救治預案。其中,BUN升高致APE預后不良的可能病理生理機制是:首先,栓子阻塞肺動脈及其分支,右心室壁張力增加導致急性心功能不全,進而腎素-血管緊張素-醛固酮系統被激活,從而導致近端小管尿素濃度依賴性吸收增加,以及在抗利尿激素釋放的作用下內髓集合管中尿素轉運蛋白增加[10]。其次,APE時右心室擴張,致三尖瓣反流,左心室前負荷下降,最終導致心輸出量下降,引起腎灌注不足,導致腎前性氮質血癥,使腎近端小管對水和鈉的重吸收增強,尿素濃度不斷增高,而BUN作為血漿滲透壓的重要組成部分,其高表達提示心功能受損、腎功能受損,而心衰和腎功能不全則是造成肺栓塞死亡的重要因素[7,11-12]。這些研究提示醫務人員遇到APE患者不明原因出現BUN明顯升高時,需要進行精準的風險評估,盡早實施精準個體化診療。

2 尿酸在PE預后評估中的作用

尿酸(uric acid,UA)是嘌呤代謝的最終產物,多項臨床研究證實UA與PE患者發生不良事件有關。De[13]等的研究顯示,PE患者UA水平顯著升高,與PE患者的嚴重性和短期死亡率顯著相關。Lee[14]等通過回顧性分析265例APE患者尿酸濃度的情況,得出的結論為:高危組APE患者尿酸濃度顯著增加,此外,包括尿酸、血紅蛋白和葡萄糖在內的生物標志物模型對不良結局的預測準確性優于肺栓塞嚴重程度指數(PESI)和簡化的PESI評分[14]。亦曾有一項納入130708名痛風患者和131349名對照者的大規模人群研究報道,痛風患者發生VTE事件的風險顯著升高,因此強調了痛風對血栓事件的重要影響[15]。由此可見,UA與PE的嚴重程度有關,可以用來評估PE患者的危險程度及預后。血清UA升高可能有以下三種機制導致PE預后不良:第一,血管內皮損傷驅動是凝血形成的觸發因素之一。尿酸在被血管內皮細胞吸收后,可引起氧化應激、炎癥和內皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)去磷酸化,通過降低NO生物利用度導致內皮功能紊亂。在高凝狀態下,炎癥和內皮損傷可促進血栓形成[13,16];第二,升高的尿酸水平導致血管內皮細胞受損,血小板衍生微粒(platelet-devived microparticles,PDMP)水平顯著升高,血小板粘附聚集功能增強,導致血栓形成[17]。第三,尿酸可能通過與心血管合并癥的關聯間接誘發血栓前狀態。尿酸與左心室舒張功能不全相關,左心室舒張功能不全時充盈壓力增加,血流速度減慢,進一步促進血栓形成[16]。因此,尿酸水平越高,復發風險越高。這提醒人們尿酸可能參與血栓事件,尿酸似乎是血栓形成的一個風險預測器,尚且需要進一步的研究闡明尿酸水平與血栓的關聯。

3 肌酐在PE預后評估中的作用

肌酐(serum creatinine,Scr)是經腎臟排泄的骨骼肌肌酸代謝產物,國內外已有較多研究報道了Scr與PE預后的相關性。Goldhaber[18]等學者首次報道了血肌酐水平升高可預測PE患者3個月死亡風險。Akgüllü[19]等研究顯示,納入肌酐、肌鈣蛋白I、平均血小板體積、中性粒細胞與淋巴細胞比率(NLR)、QT間期離散度(QTd)和P波離散度(Pd)所構建的新模型對PE不良結局的預測準確性優于簡化的肺栓塞嚴重程度指數(sPESI)評分。還有研究發現PE患者UA/Cr水平與病情嚴重程度、住院時間長短有關,是識別PE患者不良預后的有用生物標志物[20]。以上研究表明Scr可能有助于PE患者的危險分層及預后評估。Scr升高引起PE預后不良的主要機制考慮如下:PE患者腎功能受損(Scr水平升高),進一步激活RAS系統,從而導致心血管系統多重結果功能的改變,增加房顫的發生率,房顫能夠通過各種因素影響凝血,進一步促進血栓形成,增加死亡風險[10,21-22]。

4 腎小球濾過率(eGFR)在PE預后評估中的作用。

腎小球濾過率(estimated Glomerular filtration rate,eGFR)<60 mL/min-1·1.73 m-2是腎功能不全診斷的重要參考指標[23]。近年國內外多位學者提出腎小球濾過率與PE患者預后不良有關。Kostrubiec等[24]納入2845名PE患者的研究顯示,eGFR降低與PE患者的死亡風險和臨床相關出血風險有關。Chopard[25]等研究指出eGFR<60mL/min不僅可以評估APE患者30天死亡的風險,而且與PE的風險分層相關,添加eGFR<60 mL/min將一些患者從中-低危PTE重新歸類為中-高危PTE,因此,中-低危PTE合并腎功能不全的患者可能需要在ICU監測血流動力學,必要時進行再灌注治療,以防止PE相關死亡。與此同時,一項多中心、觀察性隊列研究亦驗證了eGFR下降是PE患者死亡的顯著預測因子[26]。上述研究告訴我們eGFR下降與PE患者血流動力學有關,可增加死亡風險,有助于評估PE患者危險分層及早期預后。推測eGFR下降引起PE預后不良的可能機制考慮如下:PE合并腎功能異常多伴有D-二聚體水平的升高,且隨eGFR的下降,纖維蛋白降解減少,D-二聚體代謝半衰期延長,水平升高顯著,與血栓形成呈正相關,eGFR水平越低,提示PE預后越差[27-28]。

5 肌酐清除率在PE預后評估中的作用

肌酐清除率(creatinine clearance,CrCl)主要反映的是腎臟清除肌酐的能力,目前已有大量研究顯示CrCl對PE預后評估有重要價值。早在2007年Falgá[29]等納入18251例VTE患者,進行了回顧性研究,研究結果顯示:CrCl<30 mL/min的患者占5.7%,并且其3個月出血風險及死亡風險顯著高于CrCl>30 mL/min的患者,表明CrCl對PE預后評估有一定參考價值。Siniscalchi[30]等的研究顯示,CrCl<50 mL/min是VTE患者3個月全因死亡的獨立危險因素。這些研究提示我們當PE患者出現CrCl明顯下降時候,需要注意不良事件的發生。目前研究發現CrCl下降引起PE預后不良的機制為:隨著CrCl下降,纖溶酶-抗纖溶酶復合物升高,纖溶系統活性改變從而激活凝血系統堵塞血管加重病情,這可能是PE預后不良風險增高的原因之一[31]。當臨床上發現CrCl顯著下降時,醫務工作者需提高警惕。

6 胱抑素C與中性粒細胞凝膠酶相關蛋白在PE預后評估中的作用

胱抑素C(cystatin C,CysC)與中性粒細胞凝膠酶相關蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin,NGAL)均是檢測急性腎損傷的理想的內源性標志物[32-33]。Kostrubiec[33]等研究顯示CysC及NGAL是PE患者死亡風險的預測因子。此后,Berghaus[34]等納入142名連續APE患者的研究顯示,CysC是PE患者30天死亡率的顯著預測因子。另外,Tutar等[35]研究發現PE患者血清CysC水平顯著高于健康組,且PE患者合并右心功能不全時,CysC水平更高,然而CysC水平升高與PE預后無關,還需要進行更大規模的研究證實。CysC及NGAL引起PE預后不良的機制可能是:CysC的重要功能是抑制半胱氨酸蛋白酶活性;此外,還可通過激活中性粒細胞參與炎癥反應、氧化應激等途徑使血管壁基質重構,促進血栓形成[33]。

7 腎功能電解質在PE預后中評估中的作用

低鈉血癥是臨床上最常見的電解質紊亂類型,國內外多項臨床研究報道了腎電解質與PE預后的相關性。2010年,Scherz等[36]首次報告低鈉血癥對PE患者有重要價值,是短期死亡率和再入院的獨立預測因子。Ouatu[37]等納入404例非致命性PE患者的研究表明:有持續性低鈉血癥組患者的死亡率風險逐年增加,且隨著低鈉血癥持續時間的延長,PE患者的預后更差。低鈉血癥引起PE預后不良的機制是由于腎素-血管緊張素-醛固酮系統和交感神經系統持續激活,導致心功能衰竭進一步惡化,增加PE猝死風險[12]。

鈣離子是重要的凝血因子,低鈣血癥與許多心肺疾病的進展和預后不良有關。Wang[38]等納入496名PTE患者的研究顯示,239名(49.48%)患者在入院時出現低鈣血癥(血清鈣≤2.13 mmol/L),相比于沒有出現低鈣血癥的患者,其顯示出更高的死亡率。另外,雖然目前肺栓塞嚴重程度(PESI)和簡化PESI(sPESI)被推薦用于識別低風險APE患者的預后,然而此項多中心研究顯示,低鈣血癥似乎更易于作為APE患者的預后評估工具,這待進一步的前瞻性研究證實[39]。低鈣血癥引起PE預后不良的機制:血清鈣離子(Ca2+)作為凝血因子Ⅳ的鈣離子參與凝血過程的三個階段,最終形成血凝塊,低鈣血癥可能通過影響該過程進一步導致PE不良預后[40]。

二、結語與展望

大量國內外研究表明,腎功能損傷患者PE發生風險升高,同時APE患者腎功能生化指標顯著升高,且與病情嚴重程度有關,有助于PE患者的危險分層及預后評估。因此,我們應該呼吁關注PE患者住院期間的腎功能生化指標及其動態變化。總體來說,雖然我們對于腎功能生化指標與PE之間的關系有了一定的了解,但由于臨床檢測腎功能指標的影響因素較多,要真正應用于臨床,還需要進行更多的、研究范圍更廣的、更大規模的多中心研究。