纖維蛋白原/白蛋白比值與結核性胸膜炎患者胸膜粘連的關系

李新軍 曹玲莉 黃鳳姨 邱琦 鄧科蘭 吳展陵

2020年WHO報道的750萬新發結核病病例中,16%為肺外結核,其中結核性胸膜炎發病率僅次于淋巴結核[1]。在我國,結核性胸膜炎是胸腔積液的主要原因[2],其易形成纖維蛋白層,進而導致胸膜增厚、粘連,如果經久不愈,嚴重者可出現胸廓塌陷、胸廓畸形等并發癥,使這類患者生活質量降低[3]。胸部CT可發現胸膜粘連,但其識別纖維分隔的敏感性及特異性較低。胸腔鏡不僅可治療包裹性胸腔積液、膿胸等病變,且可準確、直觀的識別胸膜粘連嚴重程度[4],但其為有創操作,不適合在臨床上大范圍開展。需尋找一種廉價、易于操作且無創的指標來早期識別結核性胸膜炎患者的胸膜粘連及其粘連程度。

纖維蛋白原/白蛋白比值(fibrinogen to albumin ratio, FAR)是基于纖維蛋白原(fibrinogen,Fib)和白蛋白(albumin,Alb)被提出的新型標記物,已被證實與多種惡性腫瘤[5-7]、急性冠脈綜合征[8]及新冠病毒肺炎[9]等疾病的預后相關。由于FAR計算中使用的變量(Fib、Alb)均參與結核性胸膜炎患者胸膜粘連的形成[10,11],因此認為FAR與胸膜粘連有相關性。本研究旨在探討FAR對結核性胸膜炎患者胸膜粘連的預測價值及其與胸膜粘連嚴重程度的相關性。

資料與方法

一、研究設計及研究人群

選取自2019年9月至2021年12月在孝感市中心醫院因“胸腔積液”行胸腔鏡檢查,術后病理學診斷為結核性胸膜炎的111名住院患者進行研究。納入標準:(1)內科胸腔鏡下取胸膜活組織標本病理有典型的結核性肉芽腫改變;(2)一般資料及相關實驗室檢查完整。排除標準:(1)其他原因所致胸腔積液;(2)各種原因無法行胸腔鏡檢查者。本研究符合《赫爾辛基宣言》的原則,并獲得孝感市中心醫院倫理委員會的批準(XGLY2022-07-01)。

按照內科胸腔鏡下的胸膜粘連程度結合劉凌等人[12]文獻中的分級方法進行胸膜粘連嚴重程度分級:0級,胸膜可見充血腫脹、散在結節,但胸膜腔內無胸膜粘連;1級,胸膜腔內可見1～3條可鈍性分離的疏松薄膜粘連帶;2級,胸膜腔的任意一個區域有3條及以上,鈍性即可分離的胸膜粘連帶,整個胸膜腔尚可顯露;3級,鏡下的每個胸腔內區域均有散在的粘連帶,部分胸腔因胸膜腔粘連而不能顯露,分離胸膜粘連時可出現胸膜損傷或出血;4 級,大部分胸膜腔由于粘連而不能顯露,分離胸膜粘連時可出現胸膜出血或損傷。胸膜粘連嚴重程度分度:0 級為無胸膜粘連,1～2 級為輕度胸膜粘連,3～4級為重度胸膜粘連。

二、統計學處理

采用SPSS 20.0軟件建立數據庫進行統計學分析。非正態分布定量資料采用非參數檢驗,用M(P25,P75)表示;定性資料采用卡方檢驗,用n(%)表示;使用Spearman秩相關系數計算各指標與胸膜粘連程度的相關性;制受試者工作曲線計算cut-off值、敏感度、特異度及曲線下面積(Area under curve,AUC);以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、一般資料和實驗室結果

胸膜粘連組和無胸膜粘連組患者的一般資料和實驗室特征(表1)所示。共納入111位結核性胸膜炎患者,中位年齡54(41～67)歲,男性占比67.6%,有70.27%患者合并胸膜粘連;兩組間患者性別、年齡及血清乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)均無統計學差異(P>0.05)。與無胸膜粘連患者相比,有粘連的患者病程更長,血清腺苷脫氨酶(adenosine deaminase,ADA)含量、C-反應蛋白(C-reactive protein,CRP)、Fib、FAR均更高,而Alb水平降低,差異有統計學意義(P<0.05)。

表1 粘連組和無粘連組的一般資料和實驗室特征比較[n(%)/M(P25,P75)]

二、胸腔鏡下患者胸膜粘連程度的判定

根據上述胸膜粘連的判定標準,無胸膜粘連33例;輕度胸膜粘連29例,其中判定為 1級的13例,2級的16例;重度胸膜粘連49例,判定為3級的25例,4級的24例。

三、各指標與胸膜粘連程度的相關性

病程、血清ADA、Fib、CRP、FAR與胸膜粘連程度呈正相關,而Alb與胸膜粘連程度呈負相關,差異均有統計學意義(P<0.05),其中FAR與胸膜粘連程度的相關性最強(Rho=0.349,P<0.001),結果(見表2)。

表2 不同指標與胸膜粘連程度的相關性

四、各指標對胸膜粘連的預測價值

在預測結核性胸膜炎患者發生胸膜粘連方面,FAR的預測價值最高(AUC=0.754,95%CI0.661～0.848,P<0.001),當其最佳臨界值為14.55時,預測胸膜粘連的敏感度為70.5%,特異度為87.9%(見圖1、2、表3)。

圖1 ADA、FAR、Fib、CRP、病程的ROC曲線對胸膜粘連的預測價值

圖2 Alb的ROC曲線對胸膜粘連的預測價值

表3 各指標預測胸膜粘連的最佳臨界值及受試者工作特征曲線

五、不同FAR水平胸膜粘連發生情況

納入111例結核性胸膜炎患者中,無胸膜粘連患者33人,其中87.9%(29/33)患者FAR≤14.55; FAR>14.55的患者共59人,其中發生重度粘連的人數最多(37/59,62.7%),結果(見表4)。

表4 不同FAR水平胸膜粘連發生情況[n(%)]

討 論

結核性胸膜炎患者的胸腔積液中含大量纖維蛋白,易形成纖維蛋白網結構,如患者就診延遲、抽液不及時或治療不徹底,可出現包裹性胸腔積液、膿胸、胸廓畸形等情況,影響患者生活質量[13]。因而識別胸膜粘連嚴重程度并進行早期干預,減少包裹性胸腔積液及嚴重并發癥的發生,對結核性胸膜炎患者的預后管理十分重要。

胸膜粘連的判斷早期通過胸部影像學來識別,但其敏感性較低,且不直接,易受儀器和人為主觀判斷干擾[14]。胸腔鏡可直觀的判斷胸膜粘連程度,結果較胸部CT可靠,但因其操作技術要求及設備限制,無法作為常規篩查手段在臨床開展。本研究發現在確診結核性胸膜炎前,即有半數以上患者存在不同程度胸膜粘連,內科胸腔鏡下發現有70.3%的患者有胸膜粘連,其中重度粘連占44.1%(49/111)。既往對結核性胸膜炎患者胸膜粘連的相關因素研究頗多,但結論不盡相同。在本研究中,胸膜粘連組患者CRP水平明顯高于無胸膜粘連組,提示胸膜粘連與結核性胸膜炎局部嚴重炎癥反應有關,以往文獻[15]也證實了這一點。纖維蛋白是形成胸膜粘連的重要物質之一,因而作為其前身的纖維蛋白原與胸膜粘連程度的相關性毋庸置疑,這在文獻中已報道[11]。本研究結果顯示,在未經抗結核及反復抽液治療患者中,隨病程延長胸膜粘連程度加重,這與Yu等人[16]的觀點一致,但此類相關研究較少,機制目前尚不清楚。除此之外,本研究還發現血清ADA及Alb與胸膜粘連嚴重程度也有相關性,雖然相關性不強,但差異有統計學意義。FAR是通過血清Fib和Alb計算而來,如前所述,其被認為是一種全身炎癥標記物,可預測多種惡性腫瘤及心血管疾病的預后,在本研究中,FAR與結核性胸膜炎患者的胸膜粘連嚴重程度相關,且相關性強于以往已被證實與胸膜粘連嚴重程度相關的因素,如患病病程及CRP(Rho 0.349vs0.301vs0.278,P<0.05);且FAR對胸膜粘連的預測價值也高于研究中納入的任一指標(AUC=0.754,P<0.001),當cut-off值為14.55時,其擁有區別結核性胸膜炎粘連與無粘連最佳的敏感度和特異度。因而筆者認為使用FAR來預測胸膜粘連似乎比傳統指標更有價值。在FAR>14.55的59名患者中,有55人存在胸膜粘連,且大部分(37/59,62.7%)已為重度粘連,說明對于FAR高于最佳臨界值的結核性胸膜炎患者,需高度警惕重度胸膜粘連的可能性,在無法行胸部CT或胸腔鏡了解胸膜粘連的情況下,應盡早抽吸胸腔積液、規律抗結核藥物治療或必要時胸腔內注射尿激酶達到溶解和裂解纖維蛋白及纖維分隔,清除胸膜粘連、降低胸腔積液的黏稠度[17],改善患者預后。

綜上所述,FAR作為一種簡單而廉價的可預測胸膜粘連嚴重程度的新型生物標記物,在結核性胸膜炎中具有很強的應用可能性,但我們的研究未設置對照組,且研究樣本量過少,限制了結果的通用性,比如對于重度營養不良及本身有凝血功能障礙的患者,FAR是否還具有同樣的預測價值,這都需要未來進行大量的大樣本對照研究,以明確FAR在預測結核性胸膜炎患者胸膜粘連程度的應用價值。