血清IL-11、IL-17與肺腺癌患者術后生存期的相關性

戚永超 繆勁 張黃夢捷

手術是肺腺癌的首選治療手段,可有效延長生存時間,但肺癌患者5年生存率<15%[1]。肺腺癌發病機制并未得以明確,影響腫瘤發生、發展等各個階段的分子機制未清晰闡明。白細胞介素(Interleukin,IL)-11是IL-6細胞因子家族中的一員,研究指出,IL-11高表達與胃癌、結直腸癌等惡性腫瘤不良預后密切相關[2]。炎癥反應在腫瘤進展過程中發揮關鍵性作用[3]。炎癥細胞均可直接或間接分泌細胞因子和趨化因子參與、調控腫瘤微環境,影響腫瘤發展[4]。IL-17是輔助性T 細胞17(T helper cell 17,Th17)細胞分泌的促炎癥因子之一,其可促進腫瘤發展與轉移,與惡性腫瘤患者不良預后有關[5]。基于此,本研究重點分析血清IL-11、IL-17與肺腺癌患者術后生存期的關系;旨在臨床上為肺腺癌診治提供參考。

資料與方法

一、研究對象

本研究已獲得醫院倫理委員會批準同意(KY20190404-03-KS-01),選取醫院2019年12月-2021年12月收治的91例肺腺癌患者作為研究對象。納入標準:①肺腺癌符合《內科學》(第9版)[6]中診斷標準;②首次診治,經影像學檢查、病理活檢等確診;③惡性腫瘤國際臨床病理分期(Tumor Lymph Node Metastasis,TNM)[7]Ⅰ～ⅢA期,且驅動基因為陰性;④肺腺癌符合手術指征,行手術治療;⑤全部患者意識清晰,可配合研究。排除標準:①其他胸廓內腫瘤;②有放化療治療史、胸部手術史;③有傳染性疾病、敗血癥和凝血功能障礙;④心、肝、腎等臟器功能不全;⑤合并其他惡性腫瘤;⑥合并血栓性疾病、感染性疾病和自身免疫性疾病;⑦近1個月內有抗凝藥物用藥史;⑧術中中轉開胸;⑨隨訪期間病死、失訪等患者;⑩其他原發腫瘤發生肺轉移者。91例肺腺癌患者中男35例,女56例;年齡46～68歲,平均年齡(59.27±3.80)歲;體重指數16.00～25.20 kg/m2,平均體重指數(20.63±1.82)kg/m2;51例吸煙史,19例飲酒史。

二、患者臨床特征的調查方法

通過醫院電子病歷管理系統,記錄患者年齡、性別、分化程度、淋巴結轉移、TNM分期等臨床特征情況。

三、試劑與儀器

血清IL-11、IL-17檢測由上海西格生物科技有限公司的酶聯免疫試劑盒完成。

四、標本的收集及處理

全部患者于術前1 d時采集清晨空腹靜脈血3 mL。經離心機進行離心處理(離心速度3 500 r/min,離心時間10 min,離心半徑12 cm),離心完畢后取血清,分裝,于-80℃環境下待檢。

五、手術和隨訪方法

根據相關指南和患者的實際病情,所有肺腺癌患者均接受手術和系統性淋巴結清掃治療,術后按照醫囑,決定是否進行放化療輔助治療。術后患者切口愈合良好,或門診可處理愈合不良的切口,且生命體征平穩,則予以出院。肺腺癌患者出院后均接受隨訪,隨訪時間為1年,患者在隨訪期間內定期回院復查,復查內容包括血常規、生化檢查、腫瘤標志物和肺CT、MRI等影像學檢查。記錄所有肺腺癌患者隨訪期間內的病死情況,總生存時間為術后至全因死亡或隨訪截止時間。

六、統計學分析

結 果

一、91例肺腺癌患者血清IL-11、IL-17水平

91例肺腺癌患者血清IL-11、IL-17水平分別為(9.11±2.97)pg/mL、(5.14±1.67)pg/mL。

二、不同血清IL-11、IL-17水平肺腺癌患者的臨床特征比較

以91例肺腺癌患者血清IL-11、IL-17水平的均值為界限,將患者分為血清IL-11高表達組(40例)和IL-11低表達組(51例),IL-17高表達組(39例)和IL-17低表達組(52例)。血清IL-11、IL-17高表達的肺腺癌患者TNM分期(ⅢA期)占比高于低表達組,差異有統計學意義(P<0.05);但不同血清IL-11、IL-17表達組的年齡、性別、分化程度、淋巴結轉移比較,差異無統計學意義(P>0.05)(見表1)。

表1 不同血清IL-11、IL-17水平肺腺癌患者的臨床特征比較[n(%)]

三、全部肺腺癌患者的生存情況

截至隨訪結束,91例肺腺癌中,有82例患者存活,生存率為90.11%(82/91)。隨訪時間3～12個月,中位隨訪時間12.00(12.00,12.00)個月。

四、91例肺腺癌患者生存情況的單因素Cox回歸分析

將肺腺癌患者生存情況作為因變量(1=病死,0=存活),納入年齡(賦值:1=≥60歲,0=<60歲)、性別(賦值:1=男,0=女)、分化程度(賦值:1=高分化,2=中分化,3=低分化)、淋巴結轉移(賦值:1=有,0=無)、TNM分期(賦值:1=Ⅰ期,2=Ⅱ期,3=ⅢA期)、血清IL-11水平、血清IL-17水平作為自變量。經單因素Cox回歸分析結果顯示,血清IL-11、IL-17水平與肺腺癌總生存情況有關(P<0.05)(見表2)。

表2 91例肺腺癌患者生存情況的單因素Cox回歸分析

五、91例肺腺癌患者生存情況的多因素Cox回歸分析

將肺腺癌患者生存情況作為因變量(1=病死,0=存活),將上述結果中驗證差異有統計學意義的指標(血清IL-11水平、血清IL-17水平)作為自變量進行多因素Cox回歸分析,經驗證結果顯示,血清IL-11、IL-17水平與肺腺癌生存情況有關,血清IL-11和IL-17水平每增加1個單位,肺腺癌死亡風險分別增加69.3%、143.0%(P<0.05)(見表3)。

表3 91例肺腺癌患者生存情況的多因素Cox回歸分析

六、不同血清IL-11、IL-17水平肺腺癌患者的生存時間比較

血清IL-11、IL-17高表達組的總生存時間均低于低表達組,差異有統計學意義(P<0.05)(見圖1、2)。

圖1 不同血清IL-11水平肺腺癌患者生存曲線比較

圖2 不同血清IL-17水平肺腺癌患者生存曲線比較

討 論

肺癌是全世界發病率和病死率均位于第一位的惡性腫瘤,其中肺腺癌是最為常見的類型。對于肺腺癌而言,手術仍是首先考慮的治療方法,可有效清除腫瘤組織,阻斷腫瘤細胞侵襲和轉移,提高患者生存率,改善預后,但仍有一部分的肺腺癌患者術后生存時間不足1年[8]。如洪旗等[9]研究結果表明,肺癌患者術后1年病死率可達10%～14%。本研究結果與上述研究結論相近,如何提高肺腺癌患者術后生存率仍是臨床研究的重中之重。癌胚抗原、細胞角蛋白19片段等腫瘤標志物是臨床公認可早期診斷肺腺癌、療效監測和評價生存期的指標,已得到廣泛應用,但特異性和靈敏度較低[10]。可見,還需積極探索與肺腺癌生存期相關的指標,不僅可為患者提供可參考的有效血清學標志,同時也可提供潛在的治療靶點。

IL-11起初最早被發現可參與造血功能中,能夠調控造血干細胞、巨核細胞等多種細胞,且大量臨床試驗證實,重組白細胞介素-11可應用于放化療后血小板減少癥的治療中,具有一定的治療效果[11]。近年來,臨床對于IL-11研究的不斷深入,IL-11與惡性腫瘤之間的關系得到臨床廣泛的重視,研究發現,子宮內膜癌患者血清IL-11呈高表達,且與腫瘤分級有關[12]。此外,在2018年,Ollila S.等[13]研究指出,IL-11可調控胃腸炎癥轉化為腫瘤的過程,阻斷IL-11可抑制腫瘤細胞的增殖和轉移。炎癥反應是一個自然的過程,可修復組織損傷,但持續的炎癥刺激可促使腫瘤的發生和發展[14]。據相關報道,約15%的惡性腫瘤是在感染和慢性炎癥的背景下發生的[15]。作為本研究重點觀察的另一指標,IL-17在腫瘤發生、發展中也發揮了不可忽視的作用。IL-17具有免疫抑制調節和炎癥促進的作用,其作為炎癥反應的早期啟動因子,可誘導上皮細胞、內皮細胞等多種細胞產生、分泌IL-6、IL-8等因子,從而引起、加重炎癥反應[16]。相關研究指出,血清IL-17水平是肺癌預后的獨立危險因素,可能參與肺癌腫瘤進展和淋巴結轉移[17]。

本研究就IL-11、IL-17在腫瘤進程中的作用,提出二者與肺腺癌患者術后生存期存在相關性的假設,并經過初步驗證發現,血清IL-11、IL-17高表達的肺腺癌患者TNM分期(ⅢA期)占比高于低表達組,表明血清IL-11、IL-17水平與肺腺癌的發生、發展密切相關。在2017年,暢怡等[18]報道顯示,IL-11在非小細胞肺癌細胞株中呈現高表達,檢測IL-11表達水平有助于肺癌的篩查及早期診斷,IL-11與其特異性受體結合后,可誘導GP130的同源二聚化,進而激活STAT3信號通路,誘導血管內皮生長因子促進新生血管形成,促進腫瘤相關無氧酵解,從而促進腫瘤的發生和發展;并且,STAT3信號通路可持續性激活巨噬細胞、樹突細胞等細胞的分化,抑制宿主免疫反應,使腫瘤細胞逃避機體免疫監視機制;IL-11還可增加多功能蛋白聚糖的表達,促使腫瘤形成。盡管這樣,IL-11的水平在多種腫瘤中已被證實存在異常變化,但其具體通過何種精準調控機制影響肺腺癌發生、發展仍不明確,未來還需借助細胞及動物模型進行更加深入的研究。

IL-17在肺上皮細胞過度表達,可促使趨化因子的產生和白細胞浸潤,肺癌患者中血清IL-17高表達,可招募單核、巨噬細胞進入至肺癌微環境中,進而誘導單核/巨噬細胞分化為M2巨噬細胞,并大量分泌血管內皮細胞生長因子、免疫抑制細胞因子等,促進腫瘤生長和轉移[19]。并且,IL-17可與腫瘤細胞上的IL-17R相互結合,激活下游轉錄因子和組織重塑基質金屬蛋白酶,刺激腫瘤干細胞增殖和自我更新,促進腫瘤浸潤和血管生成,促進轉移[20]。此外,在2016年Huang Q.等[21]研究證實,IL-17可通過調控STAT3信號通路,上調Vimentin表達和下調E-cadherin表達,促進肺癌細胞的上皮-間充質轉化,間接促進肺癌細胞增殖。上述對于IL-11、IL-17在肺癌中作用機制的闡述,均提示二者可影響肺腺癌進展,影響患者生存時間。本研究經進一步驗證發現,血清IL-11、IL-17水平與肺腺癌生存情況有關,血清IL-11和IL-17水平每增加1個單位,肺腺癌死亡風險分別增加69.3%、143.0%,且血清IL-11、IL-17高表達患者的總生存時間明顯縮短,證實血清IL-11、IL-17水平與肺腺癌患者術后生存期具有相關性,這一研究結論與陶累累等[22]、劉丹等[23]研究結果基本一致。

綜上所述,肺腺癌患者的血清IL-11、IL-17水平上調,二者高表達與患者TNM分期、術后生存期有關,阻斷二者及其下游信號通路及一系列生物活性可能是腫瘤免疫治療的有效手段,未來或可將二者整合到抗癌治療中,開辟肺癌治療的新方向。但本研究仍存在一定的不足,如本研究的隨訪時間較短,總體生存期觀察不足,單次的IL-11、IL-17水平檢測結果無法反應個體長期暴露水平,且IL-11和IL-17未像癌胚抗原等腫瘤標志物作為常規檢測項目,只限于實驗室研究,今后還需繼續擴大研究樣本量,開展更多的大樣本、多中心的前瞻性研究,以獲得更好、更準確的研究結果。