EGFR-TKIs聯合化療治療晚期EGFR突變肺腺癌臨床分析

王迪明 柴梅 史清明

眾所周知,表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs)已經作為晚期EGFR突變肺腺癌(lung adenocarcinoma, LADC)患者一線首選[1]。然而,相對于含鉑化療方案,雖第一代EGFR-TKIs提高了無疾病進展生存期(progression-free survival, PFS),但總生存期(overall survival, OS)并未得到改善[2]。FLAURA研究[3]認為奧希替尼較吉非替尼可延長PFS和OS,但在中國人群中未見OS獲益[4]。因此,晚期EGFR突變LADC接受EGFR-TKIs治療療效仍需關注。JMIT[5]和NEJ009研究[6]認為化療聯合吉非替尼治療晚期EGFR突變LADC患者生存顯著獲益。然而,納入的中國大陸人群相對較少,仍缺乏真實世界的病例分析。

因此,回顧性分析了2017年6月1日～2021年3月30日安徽省胸科醫院一線接受化療聯合EGFR-TKIs治療晚期EGFR突變LADC的臨床療效和安全性,為此治療方案更好地用于臨床提供參考。

資料與方法

一、臨床資料

回顧性收集2017年6月1日～2021年3月30日就診安徽省胸科醫院病理診斷明確、具有完整臨床資料的EGFR突變型晚期LADC患者56例。篩選標準:1)未經歷化療Ⅳ期EGFR突變型(exon 19deletion和L858R)LADC; 2)年齡為18～75周歲;3)東部腫瘤協作組評分(Eastern Cooperative Oncology Group performance status,ECOG PS)為0～2分;4)至少接受培美曲塞含鉑方案+EGFR-TKIs或培美曲塞+EGFR-TKIs治療2周期;5)生存期>3個月。所有患者資料收集均經醫院倫理委員會同意并執行(ChiECRCT20210515)。

二、治療和療效評估

納入的患者接受培美曲塞500 mg/m2靜脈滴注+順鉑75 mg/m2或卡鉑AUC=5靜脈滴注+吉非替尼250 mg qd或埃克替尼125 mg tid。或者培美曲塞500 mg/m2靜脈滴注+吉非替尼250 mg qd或埃克替尼125 mg tid。化療療程為4～6周期,聯合治療后采用EGFR-TKIs維持治療至疾病進展。隨訪截止時間為:2021年8月30日;中位隨訪時間為:37.00個月(5.00個月～50.00個月)。所有患者均至少進行2周期化療后進行療效評價,臨床療效評價參照實體瘤療效評價標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST 1.1)[7]進行。近期療效評估為客觀緩解率(objective response rate, ORR)、疾病控制率(disease control response, DCR);遠期療效為PFS和OS。

三、安全性評價

毒性反應根據美國國立癌癥研究所不良事件常用術語標準(common terminology criteria for adverse events, CTCAE 4.0)[8]進行。

四、統計分析

采用GraphPad Prism 7.0進行圖片繪制,采用SPSS 16.0進行統計學分析。臨床病理特征、治療反應和毒性反應進行描述性分析。計量資料采用中位數+范圍進行;計數資料采用頻數(n)和構成比(%)進行。PFS和OS采用Kaplan-Meier法,并用log-rank進行檢驗。單因素和多因素分析采用Cox比例回歸模型。P<0.05被認為有統計學意義。

結 果

一、臨床病理特征

納入56例晚期LADC患者中男23例(41.1%),女33例(58.9%),中位年齡為60(39～74)歲;有吸煙史19例(33.9%),無吸煙史37例(66.1%)。臨床分期中IVA期16例(28.6%),IVB期40例(71.4%);有腦轉移15例(26.8%),無腦轉移41(73.2%); 骨轉移24例(42.9%),無骨轉移32例(57.1%);有胸膜轉移32例(57.1%),無胸膜轉移 24例(42.9%)。EGFR-19缺失 34例(60.7%),EGFR-L858R突變22例(39.3%)。ECOG PS 0分9例(16.1%),1分37例(66.1%),2分10例17.8%。Ki-67中位數為40.0%(1%～70%)。一線培美曲塞含鉑方案+EGFR-TKIs 40例(71.4%),培美曲塞+EGFR-TKIs 16例(28.6%)。另外,一線治療中第一代TKIs使用吉非替尼23例 ,埃克替尼33例。截止隨訪時間,所有患者進入二線治療共51例,其中奧希替尼 24例,化療+抗血管生成17例,化療10例(表1)。

表1 晚期肺腺癌的臨床病理特征

二、近期療效

納入患者至少經歷2周期聯合治療,其中完全緩解0例(0.0%),部分緩解 41例(73.2%),疾病穩定15例(26.8%),疾病進展0例(0.0%),ORR為73.2%(41/56),DCR為100%(56/56)。

三、遠期療效

納入的患者mPFS為13.50個月(95%CI:9.33～16.77)。在亞組分析中,無腦轉移對比有腦轉移患者PFS明顯改善[17.00個月(95%CI:12.61～21.39)vs10.50個月(95%CI:8.61～12.39);P=0.018]。同樣,ECOG PS 0vs1vs2之間,PFS也存在顯著差異[28.00個月(95%CI:14.13～41.87)vs13.00個月(95%CI:9.43～16.57)vs7.50個月(95%CI:0.61～12.39);P=0.021]。然而,培美曲塞含鉑方案+EGFR-TKIs人群對比培美曲塞+EGFR-TKIs人群,PFS卻未見差異[14.50個月(95%CI:9.54～19.46)vs9.00個月(95%CI:6.45～11.55);P=0.123]。同樣,EGFR-19del人群對比EGFR-L858R突變人群,PFS也未見差異[15.70個月(95%CI:7.13～24.27)vs11.50個月(95%CI:7.82～15.18);P=0.241](圖1)。另外,一線治療使用吉非替尼人群對比埃克替尼人群,PFS也未見顯著差異[12.00個月(95%CI:4.96～19.04)vs14.00個月(95%CI:10.07～17.92);P=0.640]。

圖1 所有患者及不同亞組之間的PFS曲線A:全部患者;B:ECOG評分;C:EGFR突變類型;D:腦轉移;E:骨轉移;F:一線治療方案

所有患者mOS為33.00個月(95%CI:23.67～42.33)。同樣,無腦轉移患者較有腦轉移,OS也顯著延長[40.00個月(95%CI:34.53～45.47)vs22.50個月(95%CI:20.08～24.92);P=0.002]。另外,二線治療中,使用奧希替尼人群較化療聯合抗血管生成和單一化療人群,OS也顯著延長[42.00個月vs26.00個月vs14.00個月;P=0.009]。然而,一線三藥聯合方案較兩藥聯合方案,OS之間也未見差異[39.00個月(95%CI:16.45～61.55)vs33.00個月(95%CI:26.14～39.85);P=0.944]。另外,納入的EGFR-19缺失人群較EGFR-L858R突變人群,OS也未見明顯差異[39.00個月(95%CI:28.75～49.25)vs24.00個月(95%CI:20.32～27.68);P=0.123]。同樣,一線治療使用吉非替尼人群對比埃克替尼人群,OS也未見顯著差異[28.50個月(95%CI:21.89～35.11)vs39.00個月(95%CI:32.26～45.74);P=0.349](圖2)。

圖2 所有患者及不同亞組之間的OS曲線A:全部患者;B:ECOG評分;C:EGFR突變類型;D:腦轉移;E:骨轉移;F:一線治療方案

四、毒性反應

納入的患者中,3～4級不良反應主要為血液學毒性,其中白細胞減少發生率為16.1%(9/56);貧血為12.5%(7/56);血小板減少為10.7%(6/56)。非血液學毒性中,3級毒性反應為谷丙轉氨酶增高為3.6%(2/56);疲勞3.6%(2/56);厭食癥1.8%(1/56)。所有患者未出現4級非血液性毒性,未出現治療相關性死亡(表2)。

表2 治療相關不良事件

五、單因素和多因素分析

單因素分析發現,PFS與性別(P=0.517)、年齡(P=0.381)、吸煙狀態(P=0.374)、分期(P=0.755)、骨轉移(P=0.895)、胸膜轉移(P=0.589)、EGFR突變類型(P=0.249)、治療方案(P=0.131)、第一代EGFR-TKIs(P=0.645)、骨髓毒性(P=0.284)、肝臟毒性(P=0.989)之間無相關性;而腦轉移(P=0.022)、ECOG PS(P=0.007)和Ki-67(P=0.007)為PFS的預后因素。在多因素分析發現ECOG PS(P=0.008)和Ki-67(P=0.011)為影響PFS的獨立預后因素(表3)。

表3 PFS的Cox單因素和多因素分析

在OS單因素分析,OS與性別(P=0.493)、年齡(P=0.690)、吸煙狀態(P=0.925)、分期(P=0.196)、骨轉移(P=0.191)、胸膜轉移(P=0.381)、EGFR突變類型(P=0.137)、一線治療方案(P=0.946)、第一代EGFR-TKIs(P=0.362)、骨髓毒性(P=0.205)、肝臟毒性(P=0.090)之間無相關性;發現腦轉移(P=0.003)、Ki-67(P=0.006)、二線治療方案(P=0.034)為影響OS的預后因素。另外,多因素分析發現腦轉移(P=0.008)、Ki-67(P=0.045)、二線治療方案(P=0.026)均為OS的獨立預后因素(表4)。

表4 OS的Cox單因素和多因素分析

討 論

目前,對于EGFR-TKIs獲得性耐藥仍然是晚期EGFR突變人群的臨床難題[9]。La Monica等[10]研究認為培美曲塞聯合吉非替尼能調控EGFR突變NSCLC細胞增殖和凋亡,同時可有效逆轉吉非替尼獲得性耐藥。先前的基礎與臨床研究也證實培美曲塞聯合EGFR-TKIs具有協同抗腫瘤活性和可控的毒性反應[11-12]。本研究納入了56例接受培美曲塞含鉑方案+EGFR-TKIs或單一培美曲塞+EGFR-TKIs治療晚期EGFR突變LADC患者,結果發現ORR為73.2%,DCR為100%,mPFS為13.50個月,mOS為33.00個月。在亞組分析中,我們也發現無腦轉移患者較有腦轉移患者,PFS(17.00個月vs10.5個月;P=0.018)和OS(40.00個月vs22.50個月;P=0.002)均顯著延長。值得注意的是,接受含鉑方案培美曲塞聯合EGFR-TKIs治療人群對比單一培美曲塞聯合EGFR-TKIs治療人群,PFS(P=0.123和OSP=0.944)均未見差異。

NEJ009研究[6]顯示接受培美曲塞+卡鉑+吉非替尼治療的PFS為20.90個月和50.90個月,3級以上毒性反應主要為血液性毒性,3級非血液性毒性主要為肝功能損害(12.4%),厭食癥(7.1%)。Yang等[13]顯示培美曲塞聯合吉非替尼治療晚期EGFR突變LADC患者的PFS為16.2個月和OS為43.4個月,3級以上毒性反應主要為疲勞(5.6%),口腔黏膜炎(4.0%),厭食癥(4.0%)。本研究發現納入的患者出現骨髓毒性和肝臟毒性與PFS和OS無相關性,且出現毒性反應比例低于NEJ009研究[6]和Yang等[13]研究。這可能說明真實世界中EGFR-TKIs聯合化療的安全性較好,但仍需更大樣本證實。然而,本研究發現納入的患者mPFS 13.50個月和mOS 33.00個月卻略低于NEJ009研究[6]和Yang等[13]研究,原因:本研究納入均為Ⅳ期患者,未納入ⅢB或ⅢC患者。另外,本研究第一次將培美曲塞含鉑方案聯合EGFR-TKIs和培美曲塞聯合EGFR-TKIs的療效進行比較,結果發現兩組PFS(P=0.123)和OS(P=0.944)之間均未見差異。因此,這兩種方案頭對頭比較需要進一步關注和探索。另外,本研究也發現接受第一代EGFR-TKIs聯合化療失敗后二線接受奧希替尼治療人群較化療聯合抗血管生成或化療人群,OS也顯著延長(P=0.009)。這與AURA3研究[14]結果是一致的。

目前,相關研究認為EGFR突變類型可作為預測EGFR-TKIs療效的標志物[15]。胸苷酸合成酶(thymidylate synthase,TS)也被認為預測培美曲塞療效的生物標志物[16]。本研究將納入的臨床病理特征進行多因素分析,未發現EGFR突變為PFS(P=0.249)和OS(P=0.137)的預后因素,卻發現Ki-67(P=0.045)為OS的預后因素。Wang等[17]已經發現晚期NSCLC癌組織中Ki-67表達與化療療效存在一定相關性(P<0.001)。Ki-67表達能否能預測晚期EGFR突變LADC化療聯合EGFR-TKIs的療效需要進一步探索。與此同時,本研究也存在一定局限性:①本研究屬于回顧性分析,整體人群未設立對照組,樣本量偏少;②盡管本研究發現真實世界中納入的人群吉非替尼和埃克替尼兩組人群PFS和OS未見明顯差異,但兩者對化療的影響可能不盡相同,這些可能會導致結果的偏倚。

總而言之,本研究發現真實世界中,培美曲塞含鉑方案聯合EGFR-TKIs或培美曲塞聯合EGFR-TKIs治療晚期EGFR突變型LADC療效客觀,耐受性較好。后期,需要擴大樣本量,尋找生物標志物,進一步探索真實世界中培美曲塞含鉑方案聯合EGFR-TKIs或培美曲塞聯合EGFR-TKIs的療效和安全性。