PD-1/L1免疫檢查點抑制劑用于EGFR-TKIs耐藥后晚期非小細胞肺癌的療效分析

韋坤辰 包淑鈞 陳楊 唐昊 姚定康

表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor inhibitors,EGFR-TKIs)是治療攜帶EGFR敏感突變晚期NSCLC患者的一線標準治療[1-2]。但無論是一代、二代或者三代EGFR-TKIs治療后都不可避免地會產生耐藥,且耐藥機制不盡相同[3]。目前對于EGFR-TKIs耐藥后的患者,后續(xù)治療方法有限。程序性死亡蛋白1(programmed cell death 1,PD-1)及其配體1(PD-1 ligand,PD-L1)抑制劑在部分晚期EGFR突變陰性的NSCLC患者中取得了良好的療效性及安全性,但對于既往EGFR突變患者獲益有限[4-6]。因此,本研究將通過回顧性收集上海長征醫(yī)院經一線EGFR TKIs治療失敗后的Ⅳ期非小細胞肺癌患者,密切隨訪并收集患者的臨床轉歸資料,探討免疫檢查點抑制劑用于二線治療EGFR T790M陰性晚期非小細胞肺癌療效與安全性。

資料與方法

一、對象

回顧性收集上海長征醫(yī)院2019年1月至2021年1月期間收治的經一線EGFR-TKIs治療失敗后的Ⅳ期非小細胞肺癌患者。主要納入標準為:(1)既往診斷為Ⅳ期非小細胞肺癌,且伴有EGFR驅動基因突變;(2)經一線EGFR-TKIs治療后,疾病出現進展;(3)一線EGFR-TKIs耐藥后再次進行基因檢測明確EGFR T790M為陰性;(4)根據治療方式,將患者分為ICIs聯(lián)合含鉑雙藥化療及抗血管生成藥物組(ICIs+B+CP組)、ICIs單藥治療組(ICIs組)、含鉑雙藥化療聯(lián)合抗血管生成藥物組(B+CP組)。ICIs藥物包括納武利尤單抗、帕博利珠單抗、度伐單抗、阿替利珠單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、特瑞普利單抗、替雷利珠單抗等;化療藥物包括白蛋白紫杉醇、多西他賽、培美曲塞、吉西他濱等;抗血管生成藥物包括貝伐珠單抗、安羅替尼、阿帕替尼。ICIs和化療藥物均采用靜脈注射方法。主要排除標準為:(1)一線EGFR-TKIs耐藥后再次進行基因檢測提示T790M陽性;(2)因出現嚴重毒副作用而無法進行二線治療。本研究經我院倫理委員會批準(2021SL018)。

二、方法

本研究共收集了經一線EGFR-TKI治療耐藥后的86名患者。所有納入研究的患者均經過組織病理學(手術切除肺葉標本、纖維支氣管鏡活檢、淋巴結活檢、經皮肺穿刺活檢、轉移灶穿刺活檢)或體液細胞學檢查(胸腔積液、心包積液、腦脊液)確診,且通過NGS檢測明確EGFR T790M 為陰性的非小細胞肺癌患者,經篩選共82例患者納入本研究。隨訪時間為2019年1月至2022年1月,患者每個療程隨訪一次腫瘤指標(CEA、CA199、NSE、CYFRA21-1等),每兩個療程進行一次CT檢查,以評估免疫治療或化療對治療的作用。

三、治療判斷標準

根據實體瘤療效評價標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST 1.1標準)分為完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)和疾病進展(progressive disease,PD)。無進展生存期(progression-free survival,PFS)定義為患者自使用二線治療開始至疾病進展的時間;總生存期(overall survival,OS)為自患者接受 EGFR-TKI 治療之日起,至死亡或末次隨訪時間。

四、統(tǒng)計學處理

結 果

一、患者基線資料

對所有入組患者進行一般資料的統(tǒng)計,經篩選共82例確診為晚期NSCLC患者,其中男43例、女39例。患者年齡41歲～82歲,平均年齡為(63.23±12.72)歲,其中年齡>65歲患者占比17.1%,EGFR突變亞型包括EGFR外顯子19缺失(19del)(n=44,53.7%)、EGFR外顯子21 L858R突變(EGFR 21 L858R)(n=33,40.2%)、其他5名患者有罕見突變(18 G719X、19 L747V、21 L861Q、19del合并BRAF-V600E、21 L858R合并 ROS1)(詳見表1)。

表1 所有入組患者的臨床特征比較

二、臨床療效分析

ICIs聯(lián)合貝伐珠單抗聯(lián)合化療組、ICIs單藥治療組和貝伐珠單抗聯(lián)合化療組,三組患者均無CR,達PR者分別為3例(13%)、3例(10%)和2例(6.9%),達SD分別為17例(73.9%)、25例(83.3%)和24例(82.8%),達PD分別3例(13%)、2例(6.7%)和3例(10.3%)。三組間ORR(χ2=0.691,P=0.895) 和DCR(χ2=0.764,P=0.813)差異均無統(tǒng)計學意義(表2)。免疫四藥聯(lián)合組與免疫單藥組相比,中位PFS[(6.2個月,95%CI:5.34～7.12 )vs(3.2個月,95%CI:2.27～4.21)],差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=1.21,P<0.001),而OS[(16.1個月,95%CI:15.21～17.36)vs(9.4個月,95%CI:8.51～10.42)],差異不具有統(tǒng)計學意義(見圖1)。免疫四藥聯(lián)合組與貝伐珠單抗聯(lián)合化療組比較,中位PFS[(6.2個月,95%CI:5.34～7.12)vs(4.0個月,95%CI:3.06～5.23)],差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.001),而OS[(16.1個月,95%CI:15.21～17.36)vs( 8.67個月,95%CI:8.02～9.62)],差異無統(tǒng)計學意義(圖2)。所有突變類型的患者EGFR 19del突變與EGFR 21L858R突變比較,中位PFS[(4.02個月,95%CI:3.12～5.36)vs(3.53個月,95%CI:2.47～4.56),P=0.557]和OS[(16.1個月,95%CI:14.82～17.21)vs(8.67個月,95%CI:7.21～10.76),P=0.327)]差異均無統(tǒng)計學意義(圖3)。

圖1 免疫四藥聯(lián)合組與免疫單藥組的PFS、OS比較

圖2 免疫四藥聯(lián)合組與貝伐珠單抗聯(lián)合化療組的PFS、OS比較

圖3 19del、21L858R突變患者的PFS、OS比較

三、不良反應

ICIs聯(lián)合治療組相關不良反應主要包括皮疹、瘙癢、腹瀉、結腸炎、AST/ALT升高、甲狀腺功能異常、I型糖尿病、免疫相關性肺炎等,其中≥G3級的不良反應為免疫相關性肺炎1例,占總體人群的1.89%。針對該患者當時立即暫停免疫治療,予甲潑尼龍靜脈給藥激素治療,后轉歸良好。其余均為G1-G2,通過對癥支持治療均可恢復至正常。貝伐珠單抗聯(lián)合化療組不良反應主要包括中性粒細胞減少、乏力、惡心、脫發(fā)、腹瀉、貧血、周圍神經病變等,相較貝伐珠單抗聯(lián)合化療組,免疫治療整體AEs發(fā)生率低且耐受性良好。

討 論

分子靶向治療的快速發(fā)展為EGFR突變陽性的晚期NSCLC患者提供了顯著的生存獲益,First-SIGNAL、ENSURE、LUX-LUNG6等研究[7-9]均已證實EGFR-TKIs相較于傳統(tǒng)含鉑雙藥化療的優(yōu)越性。但對于EGFR-TKIs耐藥后的患者,目前可用的治療方式十分有限[10]。CheckMate-057是首個納入ICIs單藥在EGFR突變陽性患者臨床療效的試驗,亞組分析結果顯示相較于含鉑雙藥化療組,納武利尤單抗治療組中位總生存期延長( 12.2個月vs9.4個月,P=0.002)[11]。然而在KEYNOTE-010、ATLANTIC、POPLAR等研究中[12-14],均未觀察到ICIs單藥在EGFR突變陽性患者取得生存獲益。且多個Meta分析[15-17]證實免疫單藥后線治療驅動基因陽性患者療效并未優(yōu)于多西他賽單藥化療。

相較于免疫單藥治療,免疫聯(lián)合化療的治療策略目前取得了良好的研究成果。CT18研究為國內首個在EGFR突變陽性的NSCLC患者中探索免疫聯(lián)合化療的前瞻性研究。研究旨在探索特瑞普利單抗聯(lián)合化療作為EGFR突變晚期NSCLC患者的二線治療的療效、安全性和預測性生物標志物[18]。研究結果顯示,特瑞普利單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療運用于EGFR-TKIs耐藥后T790M陰性患者,ORR達50%,中位PFS達7個月,中位OS達23.5個月,均優(yōu)于對照組。ORIENT-31研究是第一項在EGFR耐藥的患者中進行的Ⅲ期、雙盲、隨機對照研究,該研究納入444例轉移性EGFR的非鱗、非小細胞肺癌患者,所有患者均接受TKI類藥物治療后進展。患者按照1 ∶1 ∶1的比例隨機分為四藥聯(lián)合(信迪利單抗+IBI305+培美曲塞+順鉑)或三藥聯(lián)合(信迪利單抗+培美曲塞+順鉑)或雙藥聯(lián)合(培美曲塞+順鉑),首次中期分析結果顯示四藥組和雙藥組的中位PFS為6.9個月和4.3個月(HR=0.46,P<0.001),6個月的PFS率分別為59%和30%;12個月PFS率分別為28%和12%[19]。而本研究回顧性分析了82名既往EGFR突變陽性,且接受EGFR-TKIs治療后耐藥的非小細胞肺癌患者,免疫四藥聯(lián)合組中位PFS均優(yōu)于其他兩組治療方案,與ORIENT-31研究實驗結果保持一致。

本研究中1例患者獲得了長達26個月的OS,且最佳治療結果為PR,該患者初診為Ⅳ期非小細胞肺癌,外周血NGS檢測提示“21號外顯子L858R突變 PD-L1高表達”,予阿法替尼靶向抗腫瘤治療后獲得7個月的PFS,復查胸部CT提示腹腔淋巴結轉移,予納武利尤單抗聯(lián)合貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療治療,免疫四藥治療2月后復查腹部CT提示病灶明顯縮小(PR),目前患者使用納武利尤單抗免疫單藥維持治療中,且一般情況良好,PFS長達21個月。既往研究表明聯(lián)合局部放療對于延長患者PFS具有一定療效[20-21],結合本實驗研究結果,對于EGFR-TKIs耐藥的晚期NSCLC患者,后線可以從免疫四藥聯(lián)合局部放療的治療方式中取得獲益。本研究三種治療方案ORR最高為13%,低于ORIENT-31等研究,考慮主要是與樣本量小、回顧性分析等偏倚有關。

綜上所述,PD-1/L1免疫檢查點抑制劑聯(lián)合貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療對于EGFR-TKIs耐藥后晚期NSCLC患者有一定療效,患者生存情況及毒性耐受性均優(yōu)于傳統(tǒng)含鉑雙藥化療的治療方式。本研究進一步豐富了免疫四藥治療在真實世界的臨床研究數據,免疫四藥作為后續(xù)治療方案值得在EGFR-TKIs耐藥后晚期NSCLC患者中進一步探索。