基于列線圖評價代謝相關脂肪性肝病與高血壓心腦血管事件的關系

夏芳 趙嵐 石一夫 孟祥英 趙倩 王曉今 盛富強

代謝相關脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease,MAFLD),曾用名非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是最常見的慢性肝病,影響全球約1/3的人群[1-2]。MAFLD不再考慮飲酒或合并其他肝臟疾病等排他性疾病,其診斷標準主要基于脂肪肝的病理組織學、影像學或血液標志物等證據,同時滿足以下3項條件之一:超重或肥胖,2型糖尿病,或者代謝功能障礙[2]。

多項研究提示,NAFLD[3-5]和MAFLD[6, 7]均與心腦血管事件的發生存在相關性。然而,兩者均存在巨大的異質性,不同患者存在不同的危險因素及合并癥,使脂肪肝患者心腦血管事件的預測變得極為困難。列線圖(nomogram)可將logistic或cox回歸預測模型的結果可視化,多用于診斷或疾病風險預測或預后預測[8]。Nomogram在腫瘤疾病的診斷和生存預測方面應用廣泛,目前也用于各種臨床事件尤其是心腦血管事件的預測[9]。

目前仍缺乏基于nomogram評價MAFLD是否影響高血壓患者心腦血管事件發生的預測模型。本研究分析高血壓患者MAFLD的臨床特點,構建和驗證基于logistic回歸模型的高血壓患者心腦血管事件的nomogram預測模型,評價MAFLD對于心腦血管事件發生的影響,旨在為高血壓心腦血管事件的個體化預測和治療提供循證醫學證據。

資料與方法

一、臨床資料

選取2019年1月至2022年6月上海市徐匯區大華醫院心血管科和內分泌科收治的1 385例原發性高血壓患者作為研究對象。納入標準:(1)研究對象符合高血壓診斷標準;(2)自訴臨床確診的高血壓;(3)正服用高血壓藥物。排除標準:(1)既往明確診斷心腦血管事件病史;(2)繼發性高血壓;(3)存在惡性腫瘤;(4)資料不全或失訪。

二、MAFLD的診斷流程

MAFLD的診斷為組織病理學、臨床影像學(超聲、CT/MRI)或血液標志物診斷的脂肪肝且存在以下至少一種情況:(1)超重或肥胖;(2)存在2型糖尿病;(3)正常體質量/消瘦者,存在代謝失調的證據[2]。

代謝失調的認定標準為至少存在以下2種代謝異常情況:(1)男性/女性腰圍分別≥90/80 cm;(2)血壓≥130/85 mmHg或正接受降壓藥物治療;(3)甘油三酯≥1.7 mmol/L或接受降脂藥物治療;(4)男性和女性血漿高密度脂蛋白分別<1.0 mmol/L和<1.3 mmol/L或接受藥物治療;(5)糖尿病前期(空腹血糖5.6～6.9 mmol/L或糖化血紅蛋白5.7%～6.4%);(6)穩態模型評估胰島素抵抗評分≥2.5;(7)血漿高敏C反應蛋白水平>2 mg/L。

三、觀察指標

導入病例系統的患者資料,納入變量包括基礎信息包括性別、年齡、體質量、身高、體質指數、24 h動態血壓、吸煙史、飲酒史、合并疾病;實驗室檢查指標包括血常規、肝腎功能指標、血脂系列、糖化血紅蛋白;腹部實質器官多普勒超聲和/或腹部CT、頭顱CT/MRI。

研究終點:各種心腦血管事件,包括心絞痛、心肌梗死、腦卒中、腦血管死亡以及需要住院或治療的心力衰竭。

四、統計學分析

計量數據以中位數(Q1～Q3)表示,符合正態分布的計量資料采用獨立樣本t檢驗,不符合正態分布則采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料以例數(%)表示,組間比較采用χ2檢驗或Fisher’s精確檢驗。采用單因素和多因素logistic回歸模型評估心腦血管事件發生的風險因素。將logistic回歸模型篩選的心腦血管事件發生的風險因素,采用nomogram進行呈現。Bootstrap重抽樣1 000次,進行內部驗證,一致性指數(C-index)評估nomogram的預測效能,校準曲線評價nomogram預測值與實際觀察值的一致性。采用R軟件4.0.3(http://www.r-project.org/)進行統計學分析。Nomogram的繪制及logistic回歸模型基于R軟件的“rms”包。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、臨床基線資料比較

1 385例高血壓患者中,根據MAFLD診斷標準,認定為MAFLD的患者為514例(MAFLD組,n=514),非MAFLD患者871例(非MAFLD組,n=871)。MAFLD組與非MAFLD組相比,更可能為男性,存在更多飲酒史、更多的2型糖尿病和房顫比例,具有更高的體質指數、更高的24 h動態血壓和血脂異常以及更高的心腦血管事件發生率(24.7% vs 17.8%,P<0.05,見表1)。

表1 MAFLD組和非MAFLD組的臨床基線比較

二、logistic回歸分析

單因素logistic回歸分析顯示,年齡、吸煙史、飲酒史、24 h平均收縮壓和舒張壓、體質指數、MAFLD、房顫、糖化血紅蛋白、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白以及腎小球濾過率是影響高血壓心腦血管事件的因素。經多因素logistic回歸模型校正,年齡(OR:1.02,95%CI:1.01～1.03,P=0.001)、吸煙史(1.55,1.10～2.18,P=0.013)、房顫(1.87,1.19～2.92,P=0.006)、MAFLD(1.34,1.01～1.79,P=0.046)、2型糖尿病(1.84,1.29～2.6,P=0.001)、24 h平均收縮壓(1.02,1.01～1.03,P=0.001)、總膽固醇(1.18,1.06～1.33,P=0.004)、高密度脂蛋白(0.62,0.44～0.87,P=0.006)、低密度脂蛋白(1.17,1.02～1.34,P=0.028)以及腎小球濾過率(0.99,0.98～1.00,P=0.029)是影響高血壓心腦血管事件的獨立因素(見表2)。

表2 多因素logistic回歸模型分析

三、心腦血管事件nomogram風險模型的建立和驗證

logistic風險模型篩選出的獨立因素引入nomogram,構建高血壓患者心腦血管事件發生的nomogram(圖1),并采用bootstrap進行重復抽樣1 000次,對樣本進行內部驗證,發現預測值與觀察值一致性良好(圖2),一致性指數為0.70(95%CI:0.65～0.72)。

A:多因素logistic模型篩選的獨立因素引入nomogram構建的總體預測模型;B:隨機選取1例高血壓患者,并根據其存在的風險因素進行評分、匯總、投射,預測該個體心腦血管事件的發生率。

圖2 基于bootstrap重抽樣,驗證模型預測值與實際觀察值的一致性

討 論

Gastroenterology雜志于2020年在線發表了來自全球15個國家、31位專家關于NAFLD更改名稱的專家共識聲明[1],72.4%的專家支持將NAFLD改名為MAFLD。NAFLD更名為MAFLD源自NAFLD不合理的排他性診斷。更名前, NAFLD診治指南采用“排他性”診斷:即排除酒精濫用、藥物性肝病、病毒性肝炎等可以導致脂肪性肝炎/肝病等原因[10]。MAFLD則強調了胰島素抵抗、飲酒等因素在脂肪性肝病發生、發展中的作用,診斷標準也不再是排他性診斷,涵蓋了之前未被NAFLD標準識別的脂肪肝患者[11-12]。所以,MAFLD的罹患率應該略高于NAFLD[13]。新的MAFLD定義標準仍涵蓋了之前NAFLD的主體。根據Nguyen等納入2 997例脂肪肝的研究報道提示,約74.7%患者同時符合兩種標準的診斷[11]。隨著生活方式的改變,兩者診斷重疊的部分會越來越高。

MAFLD的發病機制主要為游離脂肪酸增多引起的胰島素抵抗和氧化應激,這些患者常合并肥胖、糖尿病和高脂血癥或高血壓病,故MAFLD被認為是代謝綜合征的肝臟表現。越來越多的證據表明,MAFLD的臨床負擔并不局限于肝臟相關的發病率和病死率,心血管疾病是其主要的死亡原因,不同的癥狀存在共同的病因,即肥胖和胰島素抵抗[14]。MAFLD與2型糖尿病、代謝綜合征互為因果,共同導致動脈粥樣硬化相關的心腦血管和外周血管疾病以及代謝性炎癥相關的肝外惡性腫瘤的發生和發展[15-16]。本研究的基線資料分析發現,MAFLD組具有更高的24h動態血壓水平、體質指數更高、存在更多的2型糖尿病、血脂代謝異常,提示MAFLD存在更多的代謝功能紊亂。我們的結果提示,上述危險因素可能與MAFLD共同導致高血壓患者心腦血管事件的發生,也證明了新的MAFLD標準提出的必要性。經多因素logistic回歸模型校正年齡、基礎疾病、血脂水平、房顫和腎小球濾過率等因素后,MAFLD與高血壓群體心腦血管事件的發生仍具有獨立相關性(OR值:1.34,95%CI:1.01～1.79,見表2)。

Nomogram是建立在多因素回歸分析的基礎上,將回歸分析篩選出有意義變量賦予分值,用以直觀表達預測模型中各個變量對于結局事件的貢獻大小,并計算各變量的總分值,從而準確預測臨床個體結局發生概率的一種統計學工具。Nomogram可指導臨床醫生對高風險患者進行個體化干預和治療,減少高血壓患者心腦血管事件的發生,降低社會醫療成本。本研究基于logistic引出兩個nomogram模型(圖1),一個是顯示多因素回歸中各變量不同水平評分的總體nomogram(圖1A),另一個是根據某一具體患者存在的風險因素所進行的個體化nomogram評分過程(圖1B);該患者所有因素評分相加的總體評分為639分,心腦血管事件的發生率預測為25.3%。

本研究納入單中心、大樣本高血壓人群,構建了基于logistic的nomogram個體化心腦血管事件預測模型。為進一步驗證預測模型的區分能力,采用bootstrap重抽樣1000次進行驗證,結果顯示一致性指數為0.70(95%CI,0.65～0.72),預測曲線與實際觀察曲線擬合亦較好。本預測模型篩選的獨立因素均為工作中易于獲得、并且是臨床醫生重視的常用指標,故我們所建立的預測模型在實際臨床工作中,具有簡便性和實用性,便于醫患雙方的病情溝通。

本研究仍存在不足之處。第一、內部驗證中,一致性指數為0.7,提示該預測模型仍有提升空間,納入更多的預測因子可能提高模型的穩定性及預測精度;第二、MAFLD的診斷大多基于超聲篩查,超聲具有很高的中～重度脂肪肝檢出率,但對于對輕度肝脂肪的敏感性和特異性較低,本研究也沒有區分肝臟脂肪浸潤的嚴重程度對心腦血管事件發生的影響;第三、本研究病例來源于單中心,模型外延性如何需要進一步驗證,期待多中心的參與以及更大樣本的納入,以驗證模型的預測精度。

利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。