長期抗病毒治療的慢性乙型肝炎患者病情進展影響因素初探

陳維華 田玲蓉 席禎

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B virus, CHB)是我國常見病,隨著病情進展會造成肝功能失代償,進而誘發(fā)肝硬化,嚴重者可進展為終末期肝病[1]。慢性乙型肝炎患者抗病毒治療是關鍵,能最大限度地長期抑制HBV復制,延緩和減少肝衰竭、肝硬化失代償、HCC及其他并發(fā)癥的發(fā)生。改善患者生命質量,延長其生存時間是我們的治療目標[2-3]。但部分慢性乙型肝炎患者雖然經長期抗病毒治療,但病情仍進展惡化,甚至發(fā)生終末期肝病。本研究系統(tǒng)觀察了92例CHB患者長期抗病毒的治療過程,旨在揭示真實世界CHB患者抗病毒的治療情況,探討抗病毒治療之外影響病情進展的因素。

資料與方法

一、臨床資料

系統(tǒng)追蹤了2006年10月—2021年10月在宜昌市夷陵醫(yī)院長期隨訪的接受抗病毒治療的CHB患者92例,其中男70例,女22例。觀察開始的年齡為18～72歲,平均(46.04±3.08)歲,中位數(shù)年齡45歲;觀察結束的年齡為年齡31～80歲,平均(56.42±4.18)歲,中位數(shù)年齡56歲;抗病毒治療隨訪時間5～16年,中位隨訪時間9年;根據(jù)患者的血清HBV DNA、ALT水平及肝臟疾病嚴重程度啟用不同的抗病毒治療方案,并根據(jù)耐藥情況調整抗病毒治療方案。起始抗病毒治療時CHB 34例,肝硬化1期21例,肝硬化2期8例,肝硬化3期12例,肝硬化4期17例,肝硬化5期0例;終止觀察時CHB 16例,肝硬化1期22例,肝硬化2期9例,肝硬化3期10例,肝硬化4期9例,肝硬化5期26例,死亡4例;

二、入組標準

CHB炎診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》標準[4];肝硬化診斷符合《肝硬化診治指南》標準[5],為準確預測肝硬化患者的疾病進展、死亡風險和治療效果,根據(jù)國外研究將肝硬化分為五期:代償期(1、2期)和失代償期(3、4、5期)[6-7]。

三、排除標準

伴自身免疫性缺陷疾病者;伴其他器官腫瘤;同時合并其他如HCV、HIV、血吸蟲、梅毒等感染者;由乙醇、藥物等誘發(fā)的肝硬化;除肝病外其他原因導致CHB患者在觀察期間死亡。

四、方法

以長期在我院感染性疾病科接受抗病毒治療的CHB患者為研究對象,所有患者均給予規(guī)范抗病毒治療[8-10],包括干擾素(IFN,PEG-IFNα)和核苷(酸)類似物拉米夫定(LAM)、替比夫定(LDT)、阿德福韋酯(ADV)、恩替卡韋(ETV)、富馬酸替諾福韋酯(TDF)。每位患者均根據(jù)年齡、性別、肝功能情況、是否有肝硬化以及患者的經濟狀況等,在征得患者同意下啟用不同的抗病毒治療方案。定期隨訪患者,根據(jù)抗病毒治療的效果、是否發(fā)生耐藥、抗病毒藥物的不良反應等調整抗病毒治療方案。規(guī)范化、系統(tǒng)性收集患者啟動抗病毒治療方案至觀察終點期間的臨床資料;將肝硬化1期、2期、3期、4期、5期對應為1、2、3、4、5級,CHB對應為0級;調查患者有明確乙型肝炎家族患病史為有家族史;調查有飲酒史>5年為有飲酒史;抗病毒治療曾中斷>24周為不規(guī)律抗病毒治療;起始抗病毒治療時患者為CHB、肝硬化1期為早期抗病毒治療,起始抗病毒治療時肝硬化2、3、4、5期為抗病毒延遲治療;長期隨訪中復診間隔時間<24周,肝功能異常、肝硬化患者能及時給予護肝治療及應用安絡化纖丸等抗肝纖維化治療的為治療依從性良好,復診間隔時間≥24周,肝功能異常、肝硬化患者不能及時給予護肝治療及應用安絡化纖丸等抗肝纖維化治療的為治療依從性差。

五、療效評價

比較起始抗病毒治療方案時與觀察終點時的病情級別差,差值>1為進展惡化,≤1為末進展。

六、統(tǒng)計學分析

應用SPSS Statistics 26.0軟件進行數(shù)據(jù)分析,以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、規(guī)律抗病毒治療與不規(guī)律抗病毒治療對比

兩組病情進展情況對比見表1(χ2=5.050,P=0.025)。

表1 2組觀察終點時病情進展對比

二、飲酒組與不飲酒組對比

兩組病情進展情況對比見表2(χ2=3.921,P=0.048)。

表2 2組觀察終點時病情進展對比

三、有家族史組與無家族史組對比

兩組病情進展情況對比見表3(χ2=3.940,P=0.047)。

表3 2組觀察終點時病情進展對比

四、耐藥組與不耐藥組對比

兩組病情進展情況對比見表4(χ2=6.185,P=0.013)。

表4 2組觀察終點時病情進展對比

五、規(guī)律抗病毒治療患者早期起始治療與延遲治療組對比

兩組病情進展情況對比見表5(χ2=8.134,P=0.004)。

表5 2組觀察終點時病情進展對比

六、規(guī)律抗病毒治療患者起始治療年齡對比

兩組病情進展情況對比見表6(χ2=9.113,P=0.004)。

表6 2組觀察終點時病情進展對比

七、耐藥、家族史、飲酒、治療依從性、起始治療年齡、起始治療病情程度與病情進展的相關性

起始治療年齡與病情進展有相關性(R=1.147,P<0.001);起始治療病情程度與病情進展有相關性(R=0.434,P=0.039);耐藥與病情進展有相關性(R=8.862,P=0.032);治療依從性與病情進展有相關性(R=5.443,P=0.014);家族史與病情進展無相關性(R=2.185,P=0.312);飲酒史與病情進展無相關性(R=1.676,P=0.410);抗病毒起始治療年齡、抗病毒起始治療時病情輕重、耐藥、治療依從性是CHB病情進展的危險因素。

討 論

未經抗病毒治療CHB患者的肝硬化年發(fā)生率為2%～10%。代償期肝硬化進展為失代償期的年發(fā)生率為3%～5%,失代償期肝硬化5年生存率為14%～35%[11]。對于慢性 HBV 感染,抗病毒治療是關鍵。隨著對HBV的不斷研究,從最早的IFN 和拉米夫定(LAM)到PEG-IFNα、替比夫定、恩替卡韋、阿德福韋酯(ADV)富馬酸替諾福韋酯(TDF)、富馬酸丙酚替諾福韋(TAF),抗病毒藥物不斷涌現(xiàn),從2005年我國第一部慢性乙型肝炎防治指南到2019年更新版,抗病毒的適應證及治療方案不斷得到優(yōu)化[12]。眾多研究顯示,長期抗病毒治療可以明顯改善CHB患者的預后[13-14], ETV 10年REALM研究顯示,長期治療可改善乙型肝炎肝硬化患者的組織學病變,顯著降低肝硬化并發(fā)癥和 HCC 的發(fā)生率,降低肝臟相關和全因死亡率[15-16]。隨著抗病毒藥物價格的不斷下降,醫(yī)保條件改善,基層醫(yī)院抗病毒藥物的可及性不斷提高,CHB患者也逐漸得到了規(guī)范的抗病毒治療,阻止了CHB進展為肝硬化失代償。但不是所有長期抗病毒治療的CHB患者病情均得到延緩,部分仍進展為肝硬化失代償,甚至終末期肝病或死亡。

本研究結果顯示,在9年的中位隨訪時間里,規(guī)律有效抗病毒治療的CHB患者中23.19%進展為肝硬化或者肝硬化失代償,明顯低于未能規(guī)律有效抗病毒治療的CHB患者(P< 0.05)。因此長期抗病毒治療的患者,加強患者的管理,獲得長期且規(guī)律有效的抗病毒治療才能發(fā)揮抗病毒治療的關鍵性作用。同時還發(fā)現(xiàn)有飲酒史、家族史及曾發(fā)生耐藥的CHB患者病情進展惡化明顯多于無飲酒史、家族史及未發(fā)生耐藥的患者。在全程的抗病毒治療過程中,對患者進行宣教,改變患者的生活習慣、戒酒,可改善患者的預后。關注患者的家族史等高危因素,制定合理的抗病毒治療方案,防止耐藥的發(fā)生,能夠讓長期抗病毒治療的患者獲益更多。

基層醫(yī)院的CHB患者由于抗病毒治療藥物的可及性及治療的依從性,往往不能給予及時抗病毒治療,本研究還發(fā)現(xiàn)獲得規(guī)律有效抗病毒治療CHB患者中,起始給予抗病毒治療時為CHB、肝硬化1期的患者在觀察終點時僅有6.67%發(fā)生進展,而起始給予抗病毒治療時患者已經為肝硬化2、3、4期患者35.90%發(fā)生了進展,二組有明顯差異(P< 0.05)。而且起始給予抗病毒治療時年齡小于40歲的CHB患者全部沒有進展,年齡大于40歲的CHB患者有33.33%發(fā)生了進展,二者也有明顯差異。在過去的10多年時間里,基層醫(yī)院CHB患者發(fā)現(xiàn)HBV感染并啟動抗病毒治療時間明顯較晚,治療年齡明顯偏大。雖然有效的抗病毒治療能延緩和減少CHB進展,但是啟動抗病毒治療越早、起始治療時病情越輕,才能發(fā)揮抗病毒治療效果,延緩病情進展。從2005年—2019年,每次CHB指南更新,抗病毒適應證均得到了不斷完善和優(yōu)化。除依據(jù)血清 HBV DNA、ALT 水平和肝臟疾病嚴重程度外,同時需結合年齡、家族史和伴隨疾病等因素,綜合評估患者疾病進展風險,決定是否需要啟動抗病毒治療。本研究提示加強健康體檢,盡早發(fā)現(xiàn)CHB患者,只要有適應證,就啟動抗病毒治療,延遲發(fā)現(xiàn)及治療會導致病情進展。

經logistic回歸分析顯示,抗病毒起始治療年齡、抗病毒起始治療時病情輕重、耐藥、治療依從性是CHB病情進展的危險因素。據(jù)調查顯示[17],59.8%的CHB患者不遵從醫(yī)囑,本研究顯示抗病毒治療中依從性也是CHB病情進展的獨立危險因素,因此加強臨床干預,根據(jù)病情變化,給予相應護肝及抗肝纖維化治療有助于提高長期抗病毒治療患者的療效。彭云鵬[18]的研究顯示,在單純抗病毒治療基礎上聯(lián)合中藥治療能減緩肝纖維化的進展,促進肝功能恢復,遠期療效較好。因此,CHB的長期治療過程中不能忽視綜合治療的作用。

綜上所述,CHB患者長期抗病毒治療非常重要,能有效延緩患者CHB的進展。但加強長期抗病毒治療CHB患者的健康宣教及管理,盡可能早啟動抗病毒治療,改善患者的生活習慣如戒酒,提高患者治療的依從性,適時給予綜合治療,才能最大限度發(fā)揮抗病毒治療的效能,實現(xiàn)改善患者生存質量的目標。

利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。