喹啉雜合體的抗結核活性

摘要：結核病主要由結核分枝桿菌引起，具有高發病率和死亡率等特點，是全球最具傳染性的致命疾病之一。一線抗結核藥物在結核患者的治療中發揮著至關重要的作用，但結核分枝桿菌可通過內在性和獲得性機制快速產生耐藥性，降低了這些藥物的療效。因此，開發新型抗結核藥物勢在必行。喹啉類化合物可與結核分枝桿菌的多個作用靶點相結合，具有潛在的抗結核活性。喹啉母核可能是尋找新型抗結核藥物的優秀骨架。特別值得一提的是，喹啉類抗結核藥物貝達喹啉是繼利福平之后50多年來首次問世的抗結核新藥，2016年被中國國家食品藥品監督管理總局批準用來聯合治療成人耐多藥肺結核，這也是我國首次上市治療耐多藥肺結核新藥。其中，喹啉雜合體可同時作用于結核分枝桿菌的多個結合靶點，對藥敏型和耐藥結核均顯示出潛在的活性，引起了藥物化學家的普遍關注。本文探討了喹啉雜合體的抗結核活性及構—效關系，為進一步研究提供參考。

關鍵詞：喹啉；雜合體；結核；耐藥；構—效關系

中圖分類號：R978.3" " " " "文獻標志碼：A" " " " "文章編號：1001-8751（2023）05-0337-09

Quinoline Hybrids with Anti-tubercular Potential

Wang Qing-qing，" "Yuan Cheng，" "Wang Jia-tong，" "Zhang Yi-sha，" "Sun Shao-fa，" "Wang Gang-qiang

（School of Nuclear Technology and Chemistry amp; Biology， Hubei University of Science and Technology，" "Xianning" " 437100）

Abstract：Tuberculosis （TB）， caused predominately by Mycobacterium tuberculosis （MTB）， is the most infectious lethal disease globally with high morbidity and mortality rates. The first-line anti-TB agents play a pivotal role in the treatment of TB patients， but the rapid development of drug-resistant strains through intrinsic and acquired mechanisms reduces their efficacy. Hence， it’s urgent to develop novel anti-TB agents. Quinoline derivatives have the potential to have anti-TB activity since they may interact with a variety of MTB targets. It’s worth to notice that the quinoline derivative bedaquiline， the first marketed anti-TB agent after rifampicin， has already been approved for the treatment of multidrug-resistant TB （MDR-TB）， demonstrating that quinoline moiety is a useful skeleton for the development of novel anti-TB agents. In particular， quinoline hybrids may offer novel anti-TB drugs due to their potential to act on many sites in MTB strains and their activity against both drug-sensitive and drug-resistant MTB， which has attracted widespread attention from medicinal chemists. In this paper， the anti-TB potential and the structure-activity relationship of quinoline hybrids are discussed， which will provide a reference for further research.

Key words：quinoline;" "hybrid;" "tuberculosis;" "drug resistance;" "structure-activity relationship

1 前言

結核病（TB）主要是由結核分枝桿菌（MTB）引起的一種慢性傳染性疾病，侵擾人類已有數千年的歷史，曾奪走無數人的生命[1-2]。隨著一線抗TB藥物鏈霉素（1944年）、異煙肼（1952年）、吡嗪酰胺（1952年）、乙胺丁醇（1961年）和利福平（1966年）的相繼問世，TB曾一度得到控制[3-4]。然而，自20世紀80年代以來，隨著耐藥尤其是耐多藥TB （MDR-TB）發病率的不斷攀升和艾滋病病毒（HIV）與TB雙重感染（HIV/TB）使得TB疫情再度上升，仿佛又將要把人們拖回抗生素時代前的夢魘[5-6]。據世界衛生組織（WHO）報道，2020年，全球TB潛伏感染人群接近20億，而約5%～10%潛伏TB會發展為活動性TB；全球活動性TB患者約2000萬[7-8]。2021年全球新增1 060萬TB患者，160余萬人因此喪命[9]；在全球30個TB高發病率國家中，我國排第二位，潛伏TB感染者約2.5～3.0億，活動性TB患者約500萬，每年超10萬人死于TB。

更為不幸的是，全球的TB耐藥性問題日益嚴重。2021年，全球共上報了13.2萬例耐多藥/耐利福平TB （MDR/RR-TB）以及2.5萬例廣泛耐藥TB （XDR-TB）患者，其中MDR/RR-TB患者中有1/4為我國上報[9-11]；我國每年新發TB患者的耐多藥率約為8%，廣泛耐藥（XDR）率約為0.7%，其危害遠遠超過艾滋病[10-11]。因此，開發對包括耐藥TB在內的難治性TB具有良好活性、毒副作用小和療程短的新型藥物迫在眉睫。然而，50余年來鮮有新作用機制的抗TB藥物問世，側面反映出該領域的難度。

貝達喹啉（圖1）作為繼利福平之后首個問世的新型二芳基喹啉類抗TB藥物，原研地是美國，于2016 年11月底獲我國食品藥品監督管理局批準上市用于MDR-TB的治療[12-13]。作用機制研究結果表明，貝達喹啉可與MTB三磷酸腺苷（ATP）合成酶低聚物亞基C相結合，影響ATP合成酶質子泵的活性，導致ATP合成受阻，從而阻止MTB中的ATP能量供應，發揮抗菌及殺菌作用[14]。由于作用機制不同，貝達喹啉與傳統的抗TB藥物無交叉耐藥性，因此對敏感、耐藥以及休眠MTB菌株均具有較強活性。

喹啉母核幾乎各個位點均可被修飾，這為其他官能團和藥效團的引入提供了便利。在眾多喹啉衍生物中，喹啉雜合體具有結構多樣性、可作用于多個藥物靶點、抗TB活性高、可克服耐藥性和毒副作用小等優點，對藥敏型和耐藥TB均顯示出良好的活性，引起了藥物化學家的普遍關注。本文將著重介紹2018—2022年間所發現的具有潛在抗TB活性的喹啉雜合體的研究進展，同時總結構—效關系，以期為進一步研發具有良好抗結核活性的喹啉雜合體提供理論支持。

2 喹啉—唑雜合體

喹啉-1，2，4-三氮唑-3-酮雜合體1[圖2；最小抑菌濃度（MIC90）： 0.073～0.404 μmoL/L]具有良好的抗MTB H37Rv活性，且構—效關系顯示，向喹啉的C-6位引入氯對活性不利，而引入甲基和甲氧基則對活性影響較小[15]。分子對接研究顯示，烯酰脂酰載體蛋白還原酶（InhA）可能是這類雜合體的作用靶點。其中，代表物1a～e （MIC90： 0.073～0.078 μmoL/L）的抗MTB H37Rv活性優于吡嗪酰胺（MIC90： 0.124 μmoL/L），值得進一步研究。喹啉-1，2，3-三氮唑雜合體2 （MIC： 1.6～12.5 μg/mL）顯示出潛在的抗MTB H37Rv活性，且構—效關系顯示，喹啉與1，2，3-三氮唑之間的酰胺連接子對活性至關重要，將其用醚[16]、烷基[17]或雜環[18]代替將導致活性大幅降低。進一步研究發現，將1，2，3-三氮唑移至喹啉的C-4位也對活性不利[19]。其中，雜合體2a～e （MIC： 1.6 μg/mL）的抗MTB H37Rv活性是環丙沙星（MIC： 3.12 μg/mL）的2倍，且對正常VERO細胞未顯示出任何毒性[半數抑制濃度（IC50）： ＞800 μg/mL]。作用機制研究表明，這類雜合體可通過抑制MTB InhA和代謝酶基因（CYP121）發揮抗TB活性。含有噻吩的二氫喹啉-1，2，3-三氮唑雜合體3 （MIC： 1.56 μg/mL）也具有潛在的抗MTB H37Rv活性，但活性弱于異煙肼（MIC： 0.1 μg/mL）和利福平（MIC： 0.2 μg/mL）[20]。喹啉-苯并三氮唑雜合體4 （MIC： 1.13～25.0 μmoL/L）的抗MTB H37Rv構—效關系顯示，靛紅C-5位的氯為高活性所必需，且向苯甲酰基的對位引入鹵素對活性有利[21]。代表物4a～d （MIC： 1.13～1.27 μmoL/L）的抗MTB H37Rv活性是乙胺丁醇（MIC： 7.64 μmoL/L）的6倍以上，且在濃度為25 μg/mL時對RAW 264.7細胞未顯示出明顯的細胞毒性。

喹啉-1，2，4-惡二唑雜合體5 （MIC： 0.25～2.0 μg/mL）顯示出潛在的抗MTB H37Rv活性，且對HepG2細胞未顯示出細胞毒性（IC50： ＞100 μg/mL）[22]。構—效關系顯示，喹啉C-7位的取代基對活性影響極大，且氯和吡啶-3-基對活性有利。其中，雜合體5a～d （MIC： 0.25～0.5 μg/mL）具有優秀的抗MTB H37Rv活性。進一步評價結果表明，代表物5a （MIC： 3.24～4.17 μg/mL）對利福平、異煙肼、卡那霉素、莫西沙星和環絲氨酸單耐藥的MTB菌株也顯示出較高的活性，且活性與利奈唑胺（MIC： 1.68～10.34 μg/mL）相當。藥代動力學研究表明，雜合體5a （30 mg/kg， 口服給藥）的半衰期（t1/2）為1.63 h，達峰時間（Tmax）為1.0 h，血漿濃度—時間曲線下面積（AUC0→∞）為5 330 （ng·h）/mL。對藥敏和耐藥MTB菌株良好的體外活性和優秀的藥代動力學性質使得雜合體5a可作為候選物進行深入的臨床前研究。

喹啉—異惡唑雜合體6 （MIC： 0.5～8.0 μg/mL）的抗MTB H37Rv構—效關系顯示，異惡唑母核對活性至關重要，將其換做苯并惡唑將導致活性降低；向喹啉C-2位苯環的間位引入鹵素對活性有利[23-24]。其中，雜合體6a～c （MIC： 0.5～1.0 μg/mL）的抗MTB H37Rv活性與鏈霉素（MIC： 0.5 μg/mL）和乙胺丁醇（MIC： 1.0 μg/mL）相當。特別值得一提的是，雜合體6a （MIC： 1.0～4.0 μg/mL）對利福平、異煙肼、鏈霉素和乙胺丁醇單耐藥MTB菌株也具有良好的活性，且活性優于乙胺丁醇（MIC： 1.0～32 μg/mL）。細胞毒性試驗結果表明，雜合體6a （IC50： ＞25 μg/mL）對正常VERO細胞未顯示出明顯毒性。

喹啉—硝基咪唑雜合體7 （MIC： 1.2～5.2 μg/mL）的抗MTB mc26230 SAR顯示，喹啉與硝基咪唑之間的碳鏈長度與活性息息相關，且總體而言，延長碳鏈對活性有利[25]。然而，構—效關系顯示，這類雜合體（IC50： ＜0.8～＞100 μg/mL）對正常J774巨噬細胞的毒性也與喹啉與硝基咪唑之間的碳鏈長度成正比，碳鏈越長毒性越高。例如，代表物7d （MIC： 1.2 μg/mL）的活性最高，但對正常J774巨噬細胞的毒性（IC50： ＜0.8 μg/mL）也最高。進一步研究發現，將喹啉直接與咪唑連接所得的雜合體8 （MIC： 6.25 μg/mL）也具有潛在的抗MTB H37Rv活性，但活性弱于乙胺丁醇（MIC： 1.56 μg/mL）[26]。

喹啉—噻唑雜合體9 （MIC： 3.12～12.5 μmoL/L）具有潛在的抗MTB H37Rv活性，且構—效關系顯示，向苯環的對位引入吸電子基可提高抗MTB H37Rv活性[27]。其中，雜合體9a～c （MIC： 3.12 μmoL/L）的活性可與吡嗪酰胺（MIC： 3.12 μmoL/L）媲美，而是環丙沙星（MIC： 12.5 μmoL/L）的4倍。細胞毒性試驗結果表明，這類雜合體（IC50： ＞600 μmoL/L）對正常VERO細胞未顯示出任何毒性。作用機制研究結果表明，這類雜合體可通過作用于MTB促旋酶發揮抗TB活性。進一步研究發現，將噻唑用苯并噻唑[28]或1，3，4-噻二唑[29]代替將會導致活性降低，但用噻唑烷酮替代時則會在一定程度上提高抗MTB活性[30]；將四氮唑與喹啉—噻唑烷酮雜合體的喹啉母核形成并環對活性不利[31]。其中，雜合體10a～c （MIC： 1.56 μmoL/L）和11 （MIC： 1.56 μmoL/L）的抗MTB H37Rv活性是吡嗪酰胺（MIC： 3.12 μmoL/L）和環丙沙星（MIC： 3.12 μmoL/L）的2倍[30]。作用機制研究發現，此類雜合體可通過抑制MTB促旋酶發揮活性。

絕大多數含有查爾酮結構片段的喹啉—吡唑雜合體（MIC： ＞25 μmoL/L）無抗MTB H37Rv活性，但雜合體12 （MIC： 3.12 μmoL/L）的活性僅略弱于乙胺丁醇（MIC： 1.56 μmoL/L）[32]。細胞毒性試驗結果表明，雜合體12 （IC50： ＞600 μg/mL）對正常RAW 264.7細胞無明顯毒性。因此，雜合體12可作為先導物進一步優化。

3 喹啉—呋喃/吡咯/噻吩/吲哚雜合體

喹啉C-4位為酰肼的喹啉—呋喃雜合體（MIC： 1.6～25 μg/mL）具有潛在的抗MTB H37Rv活性，且構—效關系顯示，向酰肼的末端氮上引入酰基或將酰肼移除對活性不利[33-34]。其中，代表物13 （圖3; MIC： 1.6 μg/mL）的活性是環丙沙星（MIC： 3.12 μg/mL）、吡嗪酰胺（MIC： 3.12 μg/mL）和鏈霉素（MIC： 6.25 μg/mL）的2～4倍[33]。喹啉—噻吩雜合體14 （MIC： 6.25 μg/mL）具有中等強度的抗MTB H37Ra活性[35]，而二氫喹啉—噻吩雜合體15a，b （MIC： 1.56 μg/mL）的抗MTB H37Rv活性與環丙沙星（MIC： 1.56 μg/mL）相當，而是乙胺丁醇（MIC： 3.12 μg/mL）的2倍[36]。細胞毒性試驗結果表明，雜合體15a，b （IC50： ＞50 μg/mL）對正常HEK-293T細胞未顯示出明顯毒性。因此，雜合體13和15a，b可作為先導物進一步研究。

吡咯[1，2-a]喹啉16 （MIC： 8 μg/mL和16 μg/mL）對MTB H37Rv和MDR-MTB具有潛在的活性，且該化合物（IC50： ＞250 μg/mL）對PBMC外周血單個核細胞未顯示出明顯毒性[37]。吲哚[3，2-c]喹啉17 （MIC99： 6.1～12.2 μmoL/L）和18 （MIC99： 13.7～54.8 μmoL/L）不僅對MTB H37Rv、MTB H37Rv：： p60luxN和MTB H37Rv：：p60-proBwt、MTB H37Ra、MTB H37Ra：： p60luxN和MTB H37Ra：：p60-proBwt菌株具有廣譜活性，而且對THP-1細胞未顯示出任何毒性（IC50： ＞100 μmoL/L）[38]。作用機制研究發現，這兩個化合物可破壞脯氨酸合成通路的反饋抑制，進而影響電子傳遞鏈，產生過多的活性氧，最終殺死MTB。喹啉—吲哚雜合體19 （MIC： 3.12 μmoL/L）不僅顯示出潛在的MTB H37Rv活性，而且抗惡性瘧原蟲Dd2活性（IC50： 97 nmoL/L）略弱于氯喹（IC50： 41.7 nmoL/L）和青蒿素（IC50： 21 nmoL/L）[39]。因此，雜合體19可作為抗TB和抗瘧疾先導物進一步結構優化。

4 喹啉—吡啶/嘧啶雜合體

喹啉-1，2，3-三氮唑-異煙肼雜合體20 （圖4; MIC： 0.25 μmoL/L和0.5 μmoL/L）、21 （MIC： 0.25～0.5 μmoL/L）和22 （MIC： 0.25 μmoL/L）具有良好的抗MTB mc26230活性，且構—效關系顯示，異煙肼藥效團為高活性所必需[40]。與異煙肼相似，這類雜合體的抗菌活性依賴于過氧化物酶（KatG），可通過抑制分枝菌酸的生物合成發揮抗TB活性。進一步研究發現，1，2，3-三氮唑連接子可用其他連接子代替，如雜合體23a，b （MIC99： 5.1 μmoL/L）不僅具有較高的抗MTB mc26230活性，而且對VERO細胞未顯示出明顯毒性（IC50： ＞100 μmoL/L）[41]。

喹啉—異煙肼雜合體24 （MIC： 4.0 μg/mL）具有潛在的抗MTB H37Rv活性，且活性優于吡嗪酰胺（MIC： 6.25 μg/mL）[42]。構—效關系顯示，苯環對位的氟對活性有利，將其換做其他取代基將導致活性降低[42]；異煙肼母核對活性有較大影響，將其換為吡啶環將導致活性大幅下降[43]。喹啉—煙酸肼雜合體鋅離子螯合物25 （MIC： 7.42 μmoL/L）的抗MTB H37Rv活性優于環丙沙星（MIC： 9.41 μmoL/L）、鏈霉素（MIC： 10.74 μmoL/L）和吡嗪酰胺（MIC： 25.34 μmoL/L），故其可作為候選物進一步評價[44]。

喹啉—吡啶雜合體26 （MIC90： 0.3～2.5 μmoL/L）具有良好的抗MTB H37Rv活性，且構—效關系顯示，喹啉C-2位的酰胺對活性有顯著影響[45]。其中，雜合體26a～c （MIC90： 0.3～0.8 μmoL/L）的抗MTB H37Rv活性最高，且雜合體26a （MIC90： 6.25 μmoL/L）對FadD32突變株也顯示出潛在的活性。在感染MTB H37Rv的小鼠模型中，雜合體26a （口服給藥）的99%有效劑量（ED99）為7.8 mg/kg，且體內活性與給藥劑量成正比。在給藥劑量為20 mg/kg時，雜合體26a可降低4Log10 CFU的MTB H37Rv負載。優秀的體內外活性使得雜合體26a可作為臨床前候選物進行深入評價。

喹啉—二氫嘧啶雜合體27 （MIC99： 0.20 μg/mL）具有極為優秀的抗MTB H37Rv活性，其活性略優于異煙肼（MIC99： 0.22 μg/mL）[46]。不僅如此，該雜合體（MIC： 12.5～25.0 μg/mL）的抗金黃色葡萄球菌、釀膿葡萄球菌、大腸埃希菌和綠膿桿菌的活性是對照藥環丙沙星（MIC： 25.0～50.0 μg/mL）的2倍，抗白色念珠菌活性（MIC： 100 μg/mL）是灰黃霉素（MIC： 500 μg/mL）的5倍。基于此，該雜合體可作為抗TB、抗菌和抗真菌先導物進行進一步結構優化。

5 其他喹啉雜合體

喹啉—氨基脲雜合體28 （圖5; MIC： 1.56～50 μmoL/L）具有潛在的抗MTB H37Rv活性，且構—效關系顯示，將氨基脲換做氨基硫脲對活性不利[47-48]。其中，代表物28a，b （MIC： 1.56 μmoL/L）的活性可與異煙肼（MIC： 1.56 μmoL/L）相媲美，而是環丙沙星（MIC： 12.5 μmoL/L）和吡嗪酰胺（MIC： 50 μmoL/L）的8和32倍。細胞毒性實驗結果顯示，雜合體28a，b （IC50： ＞50 μmoL/L）對人皮膚成纖維細胞HDF未顯示出明顯毒性。

喹啉—哌啶雜合體29a （MIC： 0.1 μg/mL）及其哌啶酮衍生物29b （MIC： 0.1 μg/mL）顯示出優秀的抗MTB H37Rv活性，且活性是異煙肼（MIC： 0.2 μg/mL）的2倍[49]。二者（MIC： 35～45 μg/mL）的抗金黃色葡萄球菌、釀膿葡萄球菌、大腸埃希菌和銅綠假單胞菌的活性與藥環丙沙星（MIC： 25～50 μg/mL）相當，抗白色念珠菌活性（MIC： 100 μg/mL）則可與灰黃霉素（MIC： 100 μg/mL）和制霉菌素（MIC： 100 μg/mL）相媲美。

喹啉—哌啶雜合體30a，b （MIC： ＜0.04～0.09 μmoL/L）對MTB H37Rv和MDR-MTB PT2、PT12及PT20具有極高的活性，且對MTB H37Rv的活性是對照藥異煙肼（MIC： 2.3 μmoL/L）的120和255倍，抗MDR-MTB活性則是超過異煙肼（MIC： 148.5～291.7 μmoL/L）和利福平（MIC： ＞48.6 μmoL/L）的255倍[50]。細胞毒性實驗結果顯示，雜合體30a，b （IC50： ＞20 μmoL/L）對VERO未顯示出明顯毒性。藥代動力學研究結果表明，雜合體30a （121.6 mg/kg， 口服給藥）的半衰期為103 min，口服生物利用度為51%。對藥敏和耐多藥MTB均顯示出極高的活性且藥代動力學性質良好使得雜合體30a可作為臨床前候選物進行深入研究。

絕大多數喹啉—苯并噻嗪雜合體31 （MIC： 0.06～0.50 μg/mL）具有良好的抗MTB H37Rv活性，且構—效關系顯示，苯并噻嗪環上的硝基及喹啉C-6位的鹵素對活性有利[51]。其中，代表物31a～c （MIC： 0.06 μg/mL）的抗MTB H37Rv活性與異煙肼（MIC： 0.03 μg/mL）和利福平（MIC： 0.06 μg/mL）相當，是鏈霉素（MIC： 1.0 μg/mL）和乙胺丁醇（MIC： 1.0 μg/mL）的8倍。進一步評價發現，雜合體31a （MIC： 0.03～0.25 μg/mL）對利福平、異煙肼、鏈霉素和乙胺丁醇單耐藥MTB菌株也具有良好的活性，且活性優于乙胺丁醇（MIC： 1.0～64 μg/mL）和鏈霉素（MIC： 1.0～＞64 μg/mL）。細胞毒性試驗結果表明，雜合體31a （IC50： ＞20 μg/mL）對正常VERO細胞未顯示出明顯毒性。因此，雜合體31a可作為抗耐一線TB藥物候選物進行深入研究。

喹啉—地衣酸雜合體32 （MIC： 1.0～32 μg/mL）對MTB H37Rv、2株耐利福平MTB、2株耐異煙肼MTB和2株MDR-MTB顯示出潛在的活性[52]。值得一提的是，該雜合體對耐藥MTB的活性（MIC： 1.0～16 μg/mL）優于其抗MTB H37Rv活性（MIC： 32 μg/mL），提示該雜合體可能具有全新的作用機制，值得進一步研究。

6 結論

眾所周知，TB是全球十大致死率最高的疾病之一，也是最大的單一感染性病原體致死原因。全球范圍內每年約有一千萬人罹患TB，上百萬人死于該病。新型難治性MTB和耐藥MTB不斷涌現并廣泛傳播，加上HIV和TB合并感染，使得全球TB的防控形勢依然嚴峻。因此，開發新型抗TB藥物勢在必行。

喹啉母核廣泛存在于各種生物活性分子中，具有包括抗TB在內的多種藥學活性。特別值得一提的是，具有全新作用機制的貝達喹啉是繼利福平之后又一上市的重磅抗TB藥物，不僅可用于治療MDR-TB，而且與現有藥物無交叉耐藥性。因此，喹啉類化合物在尋找新型抗TB藥物領域引起了藥物化學家的廣泛關注。其中，喹啉雜合體可作用于多個藥物靶點，具有提高TB活性、克服耐藥性和降低毒副作用的潛力，是尋找新型抗TB藥物的研究熱點。近年來，藥物化學家設計合成了多個系列喹啉雜合體，并篩選了它們的體內外抗TB活性，發現了多個對MDR-MTB具有良好活性的苗頭物，為未來的研究提供了多個候選物。

本研究對靛紅二聚體和雜合體的抗結核活性的總結和建議如下：（1） 喹啉-1，2，4-三氮唑-3-酮、喹啉—三氮唑、喹啉—苯并三氮唑、喹啉—噻唑、喹啉—呋喃、喹啉—異煙肼、喹啉—吡啶、喹啉—二氫嘧啶、喹啉—氨基脲和喹啉—哌啶對藥敏型MTB的活性不弱于對照藥，可經過結構優化進一步提高活性、降低毒副作用；（2） 喹啉-1，2，4-噁二唑、喹啉—異惡唑、吡咯[1，2-a]喹啉、喹啉—哌啶、喹啉—苯并噻嗪和喹啉—地衣酸雜合體對耐藥MTB顯示出良好的活性，所以在克服耐藥性領域這些雜合體具有良好的應用前景。

參 考 文 獻

[1]Gong W P， Wu X P. Differential diagnosis of latent tuberculosis infection and active tuberculosis： A key to a successful tuberculosis control strategy[J]. Front Microbiol， 2021， 12： e745592.

[2]Koegelenberg C F N， Schoch O D， Lange C. Tuberculosis： The past， the present and the future[J]. Respiration， 2021， 100（7）： 553-556.

[3]Chauhan A， Kumar M， Kumar A， et al. Comprehensive review on mechanism of action， resistance and evolution of antimycobacterial drugs[J]. Life Sci， 2021， 274： e119301.

[4]Bose P， Harit A K， Das R， et al. Tuberculosis： Current scenario， drug targets， and future prospects[J]. Med Chem Res， 2021， 30（4）： 807-833.

[5]Dewhare S S. Drug resistant tuberculosis： Current scenario and impending challenges[J]. Indian J Tuberculosis， 2022， 69（2）： 227-233.

[6]Sannathimmappa M B， Parameshwara P G， Aravindakshan R， et al. Global scenario and recent advances in molecular diagnosis and management of drug-resistant tuberculosis[J]. Biomed， 2021， 41（3）： 522-530.

[7]Pallett S， Houston A. Tuberculosis[J]. Medicine， 2021， 49（12）： 751-755.

[8]Boom W H， Schaible U E， Achkar J M. The knowns and unknowns of latent mycobacterium tuberculosis infection[J]. J Clin Invest， 2021， 131（3）： e136222.

[9]World Health Organization. Global tuberculosis report 2022[R/OL]." [2022-10-01].https：//www.who.int/teams/global-tuberculosis-programme/TB-reports/global-tuberculosis-report-2022.

[10]曾瑜， 楊曉妍， 周海龍， 等. 中國人群結核病疾病負擔的系統評價[J]. 中國循證醫學雜志， 2018， 18（6）： 570-579.

[11]Yang C G， Gao Q. Recent transmission of mycobacterium tuberculosis in China： The implication of molecular epidemiology for tuberculosis control[J]. Front Med， 2018， 12（1）： 76-83.

[12]Khoshnood S， Goudarzi M， Taki E， et al. Bedaquiline： current status and future perspectives[J]. J Glob Antimicrob Resist， 2021， 25： 48-59.

[13]Li Y， Sun F， Zhang W H. Bedaquiline and delamanid in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis： Promising but challenging[J]. Drug Dev Res， 2019， 80（1）： 98-105.

[14]Sarathy J P， Gruber G， Dick T. Re-understanding the mechanisms of action of the anti-mycobacterial drug bedaquiline[J]. Antibiotics， 2019， 8（4）： e261.

[15]Somagond S M， Kamble R R， Kattimani P P， et al. Design， docking， and synthesis of quinoline-2H-1，2，4-triazol-3（4H）-ones as potent anticancer and antitubercular agents[J]. Chemistry Select， 2018， 3： 2004-2016.

[16]Reddyrajula R， Dalimba U. Quinoline-1，2，3-triazole hybrids： Design and synthesis through click reaction， evaluation of anti-tubercular activity， molecular docking and in silico ADME studies[J]. Chemistry Select， 2019， 4（9）： 2685-2693.

[17]Ramprasad J， Sthalam K V， Thampunuri L M R， et al. Synthesis and evaluation of a novel quinoline-triazole analogs for antitubercular properties via molecular hybridization approach[J]. Bioorg Med Chem Lett， 2019， 29（20）： e126671.

[18]Ganesan M S， Raja K K， Murugesan S， et al. Quinoline-proline， triazole hybrids： Design， synthesis， antituberculosis， molecular docking， and ADMET studies[J]. J Heterocyclic Chem， 2021， 58（4）： 952-968.

[19]Thakare P P， Walunj Y， Chavan A， et al. Synthesis and antimycobacterial screening of new 4-（4-（1-benzyl-1H-1，2，3-triazol-4-yl）-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl）quinoline derivatives[J]. J Heterocyclic Chem， 2020， 57（11）： 3918-3929.

[20]Marvadi S K， Krishna V S， Sriram D， et al. Synthesis and evaluation of novel substituted 1，2，3-triazolyldihydroquinolines as promising antitubercular agents[J]. Bioorg Med Chem Lett， 2019， 29（4）： 529-533.

[21]Pogaku V， Krishna V S， Balachandran C， et al. The design and green synthesis of novel benzotriazoloquinolinyl spirooxindolopyrrolizidines： Antimycobacterial and antiproliferative studies[J]. New J Chem， 2019， 43（44）： 17511-17520.

[22]Shruthi T G， Eswaran S， Shivarudraiah P， et al. Synthesis， antituberculosis studies and biological evaluation of new quinoline derivatives carrying 1，2，4-oxadiazole moiety[J]. Bioorg Med Chem Lett， 2019， 29（1）： 97-102.

[23]Sahoo K S， Ahmad N M， Grace K， et al. Exploration of isoxazole-carboxylic acid methyl ester based 2-substituted quinoline derivatives as promising antitubercular agents[J]. Chem Biodiver， 2022， 19（7）： e202200324.

[24]Desai S， Desai V， Shingade S. In vitro anti-cancer assay and apoptotic cell pathway of newly synthesized benzoxazole-N-heterocyclic hybrids as potent tyrosine kinase inhibitors[J]. Bioorg Chem， 2020， 94： e103382.

[25]Shalini A， Viljoen A， Kremer L， et al. Alkylated/aminated nitroimidazoles and nitroimidazole-7-chloroquinoline conjugates： Synthesis and anti-mycobacterial evaluation[J]. Bioorg Med Chem Lett， 2018， 28： 1309-1312.

[26]Sahana S， Vijayakumar G R， Sivakumar R， et al. Synthesis， docking study and In-vitro evaluation of anti-tuberculosis activity of tri substituted imidazoles containing quinoline moiety[J]. J Korean Chem Soc， 2022， 66（3）： 194-201.

[27]Salve P S， Alegaon S G. Synthesis of new 7-chloro-4-phenoxyquinoline analogues as potential antitubercular agents[J]. Med Chem Res， 2018， 27（1）： 1-14.

[28]Moodley R， Mashaba C， Rakodi G， et al. New quinoline-urea-benzothiazole hybrids as promising antitubercular agents： Synthesis， in vitro antitubercular activity， cytotoxicity studies， and in silico ADME profiling[J]. Pharmaceuticals， 2022， 15（5）： e576.

[29]Prasad S R， Satyanarayan N D， Shetty A S K， et al. Design and synthesis of some 1，3，4-thiadiazole amines： Molecular socking， in silico ADMET， in vitro antimicrobials and antioxidant studies[J]. Asian J Chem， 2022， 34（8）： 2067-2073.

[30]Salve P S， Parchure P， Araujo L， et al. Design and synthesis of new 3-（（7-chloroquinolin-4-yl）amino）thiazolidin-4-one analogs as Mycobacterium tuberculosis DNA gyrase inhibitors[J]. Future J Pharm Sci， 2021， 7（1）： e10.

[31]Deshmukh A R， Dhumal S T， Nawale L U， et al. Dicationic liquid mediated synthesis of tetrazoloquinolinyl methoxy phenyl 4-thiazolidinones and their antibacterial and antitubercular evaluation[J]. Syn Commun， 2019， 49（4）： 587-601.

[32]Kumar G， Krishna V S， Sriram D， et al. Pyrazole-coumarin and pyrazole-quinoline chalcones as potential antitubercular agents[J]. Arch Pharm， 2020， 353： e2000077.

[33]Ayyanar S， Pathak L， Rajpurohit A， et al. Novel furan coupled quinoline diamide hybrid scaffolds as potent antitubercular agents： Design， synthesis and molecular modelling[J]. Med Chem， 2020， 16（4）： 507-516.

[34]Kappenberg Y G， Ketzer A， Stefanello F S， et al. Synthesis and photophysical， thermal and antimycobacterial properties of novel 6-amino-2-alkyl（aryl/heteroaryl）-4-（trifluoromethyl） quinolines[J]. New J Chem， 2019， 43（31）： 12375-12384.

[35]Karkara B B， Mishra S S， Panda G， et al. Synthesis of 2-methoxy-3-（thiophen-2-ylmethyl）quinoline containing amino carbinols as antitubercular agents[J]. Bioorg Chem， 2020， 99： e103775.

[36]Marvadi S K， Krishna V S， Sriram D， et al. Synthesis of novel morpholine， thiomorpholine and N-substituted piperazine coupled 2-（thiophen-2-yl）dihydroquinolines as potent inhibitors of Mycobacterium tuberculosis[J]. Eur J Med Chem， 2019， 164： 171-178.

[37]Venugopala K N， Uppar V， Chandrashekharappa S， et al. Cytotoxicity and antimycobacterial properties of pyrrolo[1，2-a]quinoline derivatives： Molecular target identification and molecular docking studies[J]. Antibiotics， 2020， 9（5）： e233.

[38]Makafe G G， Hussain M， Surineni G， et al. Quinoline derivatives kill Mycobacterium tuberculosis by activating glutamate kinase[J]. Cell Chem Biol， 2019， 26（3）： 1187-1194.

[39]Adhikari N， Gaikwad V R， Govindarajalu G， et al. Synthesis and efficacy of pyrvinium-inspired analogs against tuberculosis and malaria pathogens[J]. Bioorg Med Chem Lett， 2020， 30： e127037.

[40]Alcaraz M， Sharma B， Roquet-Banères F， et al. Designing quinoline-isoniazid hybrids as potent anti-tubercular agents inhibiting mycolic acid biosynthesis[J]. Eur J Med Chem， 2022， 239： e114531.

[41]Rani A， Johansen M D， Roquet-Banères F， et al. Design and synthesis of 4-aminoquinoline-isoindoline-dione-isoniazid triads as potential anti-mycobacterials[J]. Bioorg Med Chem Lett， 2020， 30（22）： e127576.

[42]Li L H， Jin Y Y， Wang B， et al. A structure-based strategy toward the development of novel candidates for antimycobacterial activity： Synthesis， biological evaluation， and docking study[J]. Chem Biol Drug Des， 2018， 91（3）： 769-780.

[43]Bokosi F R B， Beteck R M， Jordaan A， et al. Arylquinolinecarboxamides： Synthesis， in vitro and in silico studies against Mycobacterium tuberculosis[J]. J Heterocyclic Chem， 2021， 58（11）： 2140-2151.

[44]Mandewale M C， Thorat B， Nivid Y， et al. Synthesis， structural studies and antituberculosis evaluation of new hydrazone derivatives of quinoline and their Zn（II） complexes[J]. J Saudi Chem Soc， 2018， 22： 218-228.

[45]Fang C， Lee K K， Nietupski R， et al. Discovery of heterocyclic replacements for the coumarin core of anti-tubercular FadD32 inhibitors[J]. Bioorg Med Chem Lett， 2018， 28（22）： 3529-3533.

[46]Desai N C， Kotadiya G M， Jadeja K A， et al. Synthesis， antitubercular， antimicrobial activities and molecular docking study of quinoline bearing dihydropyrimidines[J]. Bioorg Chem， 2021， 115： e105173.

[47]Alegaon S， Kashniyal K， Kuncolienkar S， et al. Synthesis and biological evaluation of some 4-aminoquinoline derivatives as potential antitubercular agents[J]. Future J Pharm Sci， 2020， 6（1）： e2.

[48]Liu C X， Wang L， Yang Z C， et al. Quinoline derivatives as potential anti-tubercular agents： Synthesis， molecular docking and mechanism of action[J]. Microb Pathogen， 2022， 165： e105507.

[49]Patel H M. Synthesis， characterization and microbial studies of novel Mannich products using multicomponent reactions[J]. Curr Bioact Compd， 2018， 14： 278-288.

[50]Borsoi A F， Alice L M， Sperotto N， et al. Antitubercular activity of novel 2-（quinoline-4-yloxy）acetamides with improved drug-like properties[J]. ACS Med Chem Lett， 2022， 13（8）： 1337-1344.

[51]Sahoo S K， Gajula S N R， Ahmad M N， et al. Bioevaluation of quinoline-4-carbonyl derivatives of piperazinyl-benzothiazinones as promising antimycobacterial agents[J]. Arch Pharm， 2022， 355（10）： e2200168.

[52]Cirillo D， Borroni E， Festoso I， et al. Synthesis and antimycobacterial activity of （+）-usnic acid conjugates[J]. Arch Pharm， 2018， 351（12）： e1800177.