靛紅二聚體和雜合體的抗結核活性研究進展

摘要：結核病被認為是由單一傳染源引起的最致命的疾病之一，嚴重威脅人類生命健康，目前已成為全球最受關注的重大公共衛生問題之一。傳統的一線抗結核藥物具有療效好和毒副作用低等優點，拯救了無數人的生命。然而，隨著單耐藥、多耐藥、耐多藥和廣泛耐藥結核的不斷涌現和廣泛傳播，一線抗結核藥物的療效不斷下降。因此，亟須開發新型抗結核藥物。不幸的是，近幾十年來鮮有新型抗結核藥物上市，反映出該領域的機遇與挑戰。靛紅類化合物具有包括抗結核在內的多種生物活性且毒副作用小，引起了藥物化學家的廣泛關注。其中，靛紅二聚體和雜合體具有結構多樣性和可作用于多個靶點等優點，對藥敏型和耐藥結核均顯示出潛在的活性，是尋找新型抗結核藥物的良好結構骨架。本文將綜述2017—2022年間所研發的具有潛在抗結核活性的靛紅二聚體和雜合體的最新研究進展，為進一步研究提供參考。

關鍵詞：靛紅；二聚體；雜合體；結核；構—效關系

中圖分類號：R978.3" " " " "文獻標志碼：A" " " " "文章編號：1001-8751（2023）05-0327-10

The Research Progress of Isatin Dimers and Hybrids with Anti-tubercular Potential

Xu Zhi1 ，" "Zhou Wei2，" "Zhao Shi-jia3

（1 Guizhou University of Traditional Chinese medicine，Guiyang" 550025;

2 School of Pharmacy， Guizhou Medical University， Guiyang 550025;

3 School of Chemistry and Chemical Engineering， Wuhan University of Science and Technology， Wuhan" 430081）

Abstract：Tuberculosis is one of the deadliest diseases caused by a single infectious agent， which seriously threatens human life and health and has become one of the most concerned major public health problems in the world. Traditional first-line anti-tubercular drugs demonstrated excellent therapeutic efficacy and low side effects， which have saved countless lives. However， with the continuous emergence and widespread of drug-resistant tuberculosis， the efficacy of first-line anti-tubercular drugs has been declining. Therefore， it’s imperative to develop new anti-tubercular drugs. Unfortunately， there are only a few new anti-tubercular drugs have been launched in recent decades， reflecting the opportunities and challenges in this field. Isatin compounds possess a variety of biological properties， including anti-tubercular activity， and the side effects are low. Consequently， isatin derivatives have attracted extensive attention. Among them， isatin dimers and hybrids have the advantages of structural diversity and can act on multiple drug targets， which show potential activity against both drug-sensitive and drug-resistant tuberculosis." This review provides a reference for future research by summarizing the most recent developments in the development of isatin dimers and hybrids with anti-tubercular potential from 2017 to 2022.

Key words：isatin;" "dimer;" "hybrid;" "tuberculosis;" "structure-activity relationship

1 前言

結核病（TB）是由結核分枝桿菌（MTB）復合群引起的一種慢性傳染性病，可侵犯全身各器官，但主要發生在肺組織、氣管、支氣管和胸膜等，其中以肺結核最為常見[1-2]。MTB主要通過呼吸道傳播，其具有頑強的生命力，對干燥、冷、酸、堿等具有較強的抵抗力[3]。人體感染MTB后會有潛伏期，潛伏期內的TB不具傳染性，當抵抗力降低或細胞介導的變態反應增高時，才可能發病[4]。TB被認為是由單一傳染源引起的最致命的疾病之一，嚴重威脅著人類的生命健康。據世界衛生組織統計，全球TB潛伏感染人群約20億，2021年全球新增1 060萬TB患者，160余萬人因此喪命[5]。我國是TB高發病率國家，2020年新發病例高達84.2萬，僅次于印度高居第二位。

傳統的一線抗TB藥物如異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺和鏈霉素具有療效好和毒副作用低等優點，自問世以來拯救了無數人的生命[6]。然而，一線抗TB藥物已使用了數十年，長期和廣泛地使用甚至濫用導致MTB產生了嚴重的耐藥性[7-8]。據統計，2021年，全球共上報了13.2萬例耐多藥/耐利福平TB （MDR/RR-TB）以及2.5萬例廣泛耐藥TB （XDR-TB）患者，而全球上報的MDR/RR-TB病例中有1/4為我國上報[5]。因此，開發新型抗TB藥物迫在眉睫。然而，近幾十年來鮮有新型抗TB藥物上市，反映出該領域的機遇與挑戰[9-10]。

靛紅類化合物廣泛存在于自然界中，不僅具有包括抗TB在內的多種生物活性，而且毒副作用小、可供修飾的位點較多，因此已引起了藥物化學家的廣泛關注[11-12]。其中，靛紅二聚體和雜合體（圖1）具有結構多樣性和可作用于多個靶點等優點，對藥敏型和耐藥TB均顯示出潛在的活性[13-14]。因此，靛紅二聚體和雜合體是尋找新型抗TB藥物的有效骨架。近年來，藥物化學家設計合成了多個系列的靛紅二聚體和雜合體，并對其抗TB活性進行了研究，其中某些化合物顯示出良好的抗TB活性。本文將著重介紹2017—2022年間所研發的具有潛在抗TB活性的靛紅二聚體和雜合體的最新研究進展，為進一步研究提供一定的理論支持。

2 靛紅二聚體

靛紅二聚體是由兩個靛紅母核直接相連或通過適當的連接子連接在一起形成的一類化合物。總體而言，靛紅的N-1位最易引入連接子，目前所研究的靛紅二聚體絕大多數是通過N-1位連接子連接的。

烷基連接的同核和異核靛紅二聚體1[圖2；最小抑菌濃度（MIC）： 1.0～＞128 μg/mL]抗MTB H37Rv和耐多藥MTB （MDR-MTB）構—效關系顯示：（1）異核靛紅二聚體的抗MTB活性普遍優于同核靛紅二聚體，這可能是由于不同的靛紅母核可與不同的靶點結合，進而發揮協同作用[15-16]；（2）抗MTB活性與兩個靛紅母核之間烷基連接子的長度正相關，即長碳鏈烷基連接子對活性有利[15]；（3）向靛紅的C-5位引入氨基硫脲和甲肟可提高抗MTB活性[17]；（4）向靛紅的C-5位或C-7位引入氟可增強抗MTB活性[18-19]。其中，次丁基連接的異核靛紅二聚體1a，b （1a， MIC： 1.0 μg/mL和4.0 μg/mL; 1b， MIC： 8.0 μg/mL和8.0 μg/mL）不僅具有潛在的抗MTB H37Rv和MDR-MTB活性，而且對正常VERO細胞在濃度為1 024 μg/mL時無毒[半數細胞毒性濃度（CC50）： ＞1 024 μg/mL][19]。作用機制研究結果顯示，二聚體1a，b [半數抑制濃度（IC50）： 8.0和9.0 μg/mL]的抑MTB DNA促旋酶活性與加替沙星（IC50： 5.0 μg/mL）相當，提示這類二聚體可通過抑制DNA促旋酶發揮抗MTB活性。

絕大多數醚連接的靛紅二聚體2 （MIC： ＞32 μg/mL）未顯示出明確的抗MTB H37Rv活性，但二聚體2a，b （MIC： 23.146～26.182 μg/mL）對MDR-MTB 16833和MDR-MTB 16995臨床分離株的活性高于異煙肼（MIC： ＞32 μg/mL）和利福平（MIC： ＞32 μg/mL）[20]。細胞毒性研究結果表明，二聚體2a，b （CC50： 132.35 μmoL/L和121.48 μmoL/L）對正常MT-4細胞的毒性較低。不僅如此，二聚體2b （IC50： 11.08～24.56 μmoL/L）對包括耐阿霉素MCF-7/DOX在內的多種腫瘤細胞的活性優于依托泊苷（IC50： 14.21～＞50 μmoL/L）。因此，這類二聚體在抗TB和抗腫瘤領域具有潛在的應用前景，值得進一步研究。

四甘醇連接的靛紅二聚體3 （MIC： 16～512 μg/mL）具有弱到中等強度的抗MTB H37Rv和MDR-MTB活性[21-22]。構—效關系研究結果表明：（1）異核靛紅二聚體的抗MTB活性普遍優于同核靛紅二聚體，如二聚體3a （MIC： 16 μg/mL和16 μg/mL）的活性優于3b （MIC： 64 μg/mL和128 μg/mL）；（2）向靛紅的C-5位引入氟原子對活性有利[21-22]；（3）1，2，3-三氮唑的引入不能提高活性，如二聚體4 （MIC： 64～＞512 μg/mL）的抗MTB H37Rv和MDR-MTB活性與二聚體3相比抗菌活性未見明顯改善[23]。

靛紅—氮雜靛紅二聚體5 （MIC： 12.5～50 μg/mL）具有潛在的抗MTB H37Rv活性，且構—效關系研究結果顯示：（1）向苯環的對位引入弱供電子基甲基和氯對活性有利，如二聚體5a，b （MIC： 12.5 μg/mL）的活性最高；（2）將四氫吡咯換成哌啶對活性不利，但換成甲基對活性影響不大，如二聚體6 （MIC： 12.5 μg/mL）顯示出中等強度的抗MTB H37Rv活性[24]。

3 靛紅雜合體

將兩個及以上藥效團糅合到一個分子中所形成的雜合體由于含有多個不同作用機制的藥效團，在克服耐藥性、拓展生物活性譜等領域有著廣闊的應用前景。其中，將抗TB藥效團引入到靛紅骨架也是增強靛紅類化合物抗TB活性和克服耐藥性的常用策略。

3.1 靛紅—煙堿肼/異煙肼雜合體

異煙肼和煙堿肼具有潛在的抗TB活性，尤其是異煙肼可通過抑制分枝菌酸的合成而使結核桿菌細胞壁的脂質減少，削弱細胞壁的屏障保護作用。因此，將靛紅與異煙肼/煙堿肼雜合可能會獲得活性更高的抗TB候選物。

靛紅—煙堿肼雜合體7 （圖3；MIC： 0.39～62.5 μg/mL）具有潛在的抗MTB ATCC 27294 （藥敏型）和MTB ATCC 35823 （耐異煙肼和鏈霉素）活性[25]。構—效關系研究結果顯示：（1）向靛紅的N-1位引入烷基和芐基對活性有利；（2）向靛紅的C-5位引入鹵素尤其是溴可提高抗MTB活性，這可能是由于脂溶性的增強有利于跨膜；（3）向吡啶結構單元引入取代基對活性不利。其中，代表物7a，b （MIC： 0.24 μg/mL）的抗MTB ATCC 27294活性與異煙肼（MIC： 0.24 μg/mL）相當，而對耐藥MTB ATCC 35823的活性（MIC： 3.9 μg/mL）則是異煙肼（MIC： ＞125 μg/mL）和鏈霉素（MIC： ＞125 μg/mL）的＞32倍。不僅如此，雜合體7a，b （MIC： 0.24～3.9 μg/mL）對引起支氣管炎的致病菌（肺炎克雷伯菌、肺炎鏈球菌、肺炎支原體、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌和百日咳桿菌）也具有顯示出良好的活性，且活性優于阿奇霉素（MIC： 0.49～7.81 μg/mL）。進一步評價發現，雜合體7a，b （IC50： 60.95 μg/mL和54.01 μg/mL）對正常WI-38細胞的毒性較低，安全性較高。總之，雜合體7a，b具有優秀的抗TB和抗菌活性且安全性較高，可作為抗TB和抗菌候選物進行深入評價。

靛紅—異煙肼雜合體WF-208 （8；MIC： 1.95 μg/mL， 7.81 μg/mL和31.25 μg/mL）具有潛在的抗MTB H37Rv、MDR-MTB和廣泛耐藥MTB （XDR-MTB）活性[26]。盡管該雜合體的抗MTB H37Rv活性略弱于異煙肼（MIC： 0.24 μg/mL），但抗MDR-MTB和XDR-MTB活性優于異煙肼（MIC： ＞125 μg/mL）。因此，WF-208在克服耐藥性上具有廣闊的應用前景。

靛紅-1，2，3-三氮唑—雙異煙肼雜合體9 （MIC99： 0.39～0.78 μg/mL）具有潛在的抗MTB mc2 6230活性，且構—效關系研究結果顯示：（1）向靛紅的C-5位引入氯和甲氧基對活性有利；（2）吡啶結構片段用氨基或者吡嗪取代將導致活性大幅降低[27]。其中，雜合體9c，e （MIC99： 0.39 μg/mL）的活性最高，且對正常VERO細胞在濃度為100 μg/mL時無毒（CC50： ＞100 μg/mL）。進一步研究發現，苯環與1，2，3-三氮唑之間加入醚連接子可提高抗MTB mc2 6230活性，如靛紅-1，2，3-三氮唑—雙異煙肼雜合體10 （MIC99： 0.195～0.39 μg/mL）顯示出更高的活性[28]。對雜合體10而言，靛紅與1，2，3-三氮唑之間烷基連接子的碳鏈長度和靛紅C-5位取代基對活性影響較小。其中，雜合體10a～h （MIC99： 0.195 μg/mL）的活性最高，且對正常VERO細胞未顯示出任何毒性（CC50： ＞100 μg/mL）。作用機制研究結果表明，這類雜合體可通過抑制分枝菌酸和過氧化物酶（KatG）發揮抗MTB活性。

3.2 靛紅—苯并呋喃雜合體

苯并呋喃類化合物可阻斷分枝桿菌聚酮合成酶13-硫酯酶域的活性位點，抑制結核分枝桿菌細胞壁中分枝菌酸的合成，從而抑制結核分枝桿菌生長。因此，將靛紅與苯并呋喃雜合可能會獲得具有多重作用機制的抗TB候選物。

靛紅—苯并呋喃雜合體11 （圖4；MIC： ＜0.016～32 μg/mL）顯示出潛在的抗MTB H37Rv和MDR-MTB活性[29-33]。構—效關系研究結果顯示：（1）靛紅與苯并呋喃之間烷基碳鏈連接子的長度與活性正相關，即長鏈連接子對活性有利；（2）苯并呋喃C-2位苯環對位的甲氧基對高活性至關重要；（3）靛紅C-3位為甲肟或氨基硫脲時對活性有利；（4）靛紅C-5位的取代基對活性有一定影響，且氟對活性有利。其中，次丁基相連的雜合體11a （MIC： ＜0.016 μg/mL， 0.22 μg/mL和0.86 μg/mL）和次戊基相連的雜合體11b （MIC： ＜0.016 μg/mL， 0.062 μg/mL和0.16 μg/mL）的抗MTB H37Rv和2株MDR-MTB的活性是對照藥異煙肼（MIC： 0.078 μg/mL， ＞40 μg/mL和＞40μg/mL）和利福平（MIC： 0.078 μg/mL， ＞40 μg/mL和＞40 μg/mL）的＞4.8倍，但對2株MDR-MTB的活性弱于TAM16 （MIC： lt;0.016 μg/mL）[29-30]。次己基相連的雜合體11c，d （MIC： 0.125～0.25 μg/mL）對所測的MTB H37Rv和MDR-MTB的活性也顯示出優秀的活性，且二者對正常VERO細胞在濃度為128 μg/mL時無毒（CC50： ≥128 μg/mL）[31-33]。

靛紅-1，2，3-三氮唑—苯并呋喃雜合體12 （MIC： 0.25～8.0 μg/mL）也具有潛在的抗MTB H37Rv和MDR-MTB活性，且構—效關系顯示，向靛紅的C-3位引入氫鍵供體和向C-5位引入甲氧基對活性有利[34]。其中，雜合體12a～c （MIC： 0.25～1.0 μg/mL）尤其是12a （MIC： 0.25 μg/mL和0.5 μg/mL）的抗MTB H37Rv活性與利福平（MIC： 0.5 μg/mL）相當，抗MDR-MTB活性則是異煙肼（MIC： ＞128 μg/mL）和利福平（MIC： 64 μg/mL）的≥128倍。此外，活性最高的雜合體12a （CC50： ≥1 024 μg/mL）在濃度為1 024 μg/mL時對VERO細胞無毒，值得進一步研究。

3.3 靛紅—唑雜合體

唑為含氮五元芳香雜環化合物，可與多種藥物靶點形成氫鍵等非共價鍵作用，廣泛存在于藥物分子中。靛紅—唑雜合體具有與分枝桿菌形成多種非共價鍵的潛力，可通過阻斷脂類的生物合成和/或其他的作用機制抑制細菌生長，是研發新型抗TB藥物的潛在候選物。

大多數靛紅-1，2，3-三氮唑雜合體13 （圖5；MIC： 0.78～12.5 μg/mL）顯示出潛在的抗MTB H37Rv活性，且構—效關系研究表明，向1，2，3-三氮唑N-1位的芐基對位引入含鹵素的取代基對活性有利[35]。其中，雜合體13a～c （MIC： 0.78～1.56 μg/mL）的活性優于乙胺丁醇（MIC： 3.12 μg/mL），而雜合體13a （MIC： 0.78 μg/mL）的MIC與異煙肼（MIC： 0.10 μg/mL）和利福平（MIC： 0.20 μg/mL）處于同一數量級。細胞毒性試驗結果表明，這類雜合體（CC50： ＞50 μg/mL）對正常RAW 264.7細胞未顯示出毒性。雜合體14a～c （MIC： 0.39～12.5 μg/mL）也具有潛在的抗MTB H37Rv活性，且代表物14a （MIC： 0.39 μg/mL）的抗MTB H37Rv活性與利福平（MIC： 0.39 μg/mL）相當，而是乙胺丁醇（MIC： 3.12 μg/mL）的8倍[36]。不僅如此，雜合體14a （CC50： ＞50 μg/mL）在濃度為50 μg/mL時對正常HEK 293細胞無毒。基于此，雜合體13a和14a具有進一步研究的潛力。

靛紅-1，2，4-三氮唑雜合體15 （MIC： 0.8～6.25 μg/mL）的抗MTB H37Rv構—效關系研究表明，向1，2，4-三氮唑的C-5位引入對位含有供電子基的苯環（15a～c， MIC： 0.8～1.6 μg/mL）或吡啶-4-基（15d， MIC： 1.6 μg/mL）對活性有利[37]。其中，代表物15a （MIC： 0.8 μg/mL）的抗MTB H37Rv活性與利福平（MIC： 0.8 μg/mL）相當，是異煙肼（MIC： 1.6 μg/mL）的2倍。不僅如此，雜合體15a （CC50： ＞240 μg/mL）在濃度為240 μg/mL時對正常HEK 293細胞也無毒。作用機制研究發現，該雜合體是潛在的MTB莽草酸激酶抑制劑。

靛紅—噻唑烷酮—噻唑雜合體16a～c （MIC： 0.39～0.78 μg/mL）的抗MTB RCMB 010126臨床分離株的活性與異煙肼（MIC： 0.78 μg/mL）相當或更優[38-39]。構—效關系研究顯示，無論噻唑的C-5位為乙酰基（17a～c， MIC： 0.39 μg/mL）還是羧酸乙酯（18a～c， MIC： 0.39 μg/mL），向靛紅的N-1位引入甲基或芐基均對活性有利。靛紅—噻唑雜合體19 （MIC： 0.8～3.12 μg/mL）顯示出潛在的抗MTB H37Rv活性，且構—效關系研究表明，向噻唑C-4位的苯環對位引入鹵素對活性有利[40]。代表物19a，b （MIC： 0.8 μg/mL）的抗MTB H37Rv活性與異煙肼、乙胺丁醇、鏈霉素、利福平和吡嗪酰胺（MIC： 0.4～1.6 μg/mL）相當，值得進一步研究。

3.4 靛紅—氟喹諾酮/香豆素雜合體

氟喹諾酮和香豆素為苯并六元雜環化合物，其衍生物具有包括抗TB在內的多種生物活性。其中，某些氟喹諾酮類抗菌藥，如環丙沙星等不僅作為二線抗TB藥物在治療耐多藥或對一線抗TB藥物不耐受的患者中發揮著重要作用而且氟喹諾酮與其他抗TB藥之間罕見相互作用和交叉耐藥。因此，靛紅—氟喹諾酮/香豆素雜合體是尋找可克服耐藥性、療效更高和毒副作用更低的新型抗TB藥物的良好候選物。

次丙基連接的靛紅—環丙沙星雜合體20 （圖6；MIC： 0.20～8.0 μg/mL）顯示出潛在的抗MTB H37Rv和MDR-MTB活性，且構—效關系顯示，向靛紅的C-3位引入氨基脲或氨基硫脲對活性有利[41]，但將次丙基換做乙酰基時將導致活性大幅降低[42]。其中，雜合體20a～c （MIC： 0.20～0.39 μg/mL）的抗MTB H37Rv活性與對照藥利福平（MIC： 0.39 μg/mL）和環丙沙星（MIC： 0.78 μg/mL）相當或更優，而雜合體20a，b （MIC： 0.50 μg/mL）的抗MDR-MTB活性則是環丙沙星（MIC： 2.0 μg/mL）、利福平（MIC： 32 μg/mL）和異煙肼（MIC： ＞128 μg/mL）的≥4倍。因此，這類雜合體在對藥敏和耐藥TB領域可能會大有作為。

醚連接的靛紅—加替沙星雜合體21 （MIC： 1.56～128 μg/mL）和靛紅—莫西沙星雜合體22 （MIC： 0.20～16 μg/mL）也具有一定的抗MTB H37Rv和MDR-MTB活性，但活性普遍弱于母藥加替沙星（MIC： 0.78 μg/mL和1.0 μg/mL）和莫西沙星（MIC： 0.10 μg/mL和0.12 μg/mL）[43-44]。構—效關系研究表明，向靛紅的C-3位引入甲肟對活性有利。其中，靛紅—莫西沙星雜合體22a～c （MIC： 0.20～0.78 μg/mL）的抗MTB H37Rv活性與利福平（MIC： 0.39 μg/mL）相當，而雜合體22a （MIC： 0.50 μg/mL）的抗MDR-MTB活性則是利福平（MIC： 32 μg/mL）和異煙肼（MIC： ＞128 μg/mL）的≥64倍。

1，2，3-三氮唑連接的靛紅—環丙沙星雜合體23 （MIC： 0.12～32 μg/mL）顯示出潛在的抗MTB H37Rv和MDR-MTB活性，且構—效關系研究結果表明，向靛紅的C-3位引入肟基對活性不利[45]。其中，雜合體23a，b （MIC： 0.5 μg/mL和1.0 μg/mL）的抗MTB H37Rv活性與環丙沙星（MIC： 1.0 μg/mL）相當，而雜合體23a （MIC： 0.12 μg/mL）的抗MDR-MTB活性則是環丙沙星（MIC： 2.0 μg/mL）、利福平（MIC： 32 μg/mL）和異煙肼（MIC： ＞128 μg/mL）的≥16倍。

1，2，3-三氮唑連接的靛紅—環丙沙星雜合體24 （MIC： 0.39～50 μg/mL）抗MTB H37Rv的構—效關系顯示，向靛紅的C-3位引入氨基脲或者氨基硫脲或向C-5位引入氟原子可增強活性[46-47]。其中，代表物24a，b （MIC： 0.39 μg/mL和0.78 μg/mL）的抗MTB H37Rv活性與利福平（MIC： 0.39 μg/mL）相當，而是環丙沙星（MIC： 3.12 μg/mL）的4倍。進一步研究發現，1，2，3-三氮唑連接的靛紅-8-甲氧基環丙沙星雜合體25 （MIC： 0.2～16 μg/mL）的抗MTB H37Rv和MDR-MTB活性優于相應的環丙沙星雜合體24，提示向環丙沙星C-8位引入甲氧基對活性有利[48-49]。其中，代表物25a，b （MIC： 0.20 μg/mL和0.39 μg/mL）的抗MTB H37Rv活性可與利福平（MIC： 0.39 μg/mL）相媲美，而優于環丙沙星（MIC： 3.12 μg/mL）和8-甲氧基環丙沙星（MIC： 1.56 μg/mL），而雜合體25b （MIC： 0.25 μg/mL）的抗MDR-MTB活性則是環丙沙星（MIC： 4.0 μg/mL）、8-甲氧基環丙沙星（MIC： 2.0 μg/mL）和利福平（MIC： 32 μg/mL）的8～128倍。1，2，3-三氮唑連接的靛紅—加替沙星雜合體26 （MIC： 0.025～8.0 μg/mL）具有更高的抗MTB H37Rv和MDR-MTB活性，且與雜合體24相似，向靛紅的C-3位引入氨基硫脲或向C-5位引入氟原子對活性有利[50-51]。其中，代表物26a，b （MIC： 0.025～0.12 μg/mL）的抗MTB H37Rv活性不亞于異煙肼（MIC： 0.05 μg/mL）、利福平（MIC： 0.39 μg/mL）和加替沙星（MIC： 0.78 μg/mL），抗MDR-MTB活性則是異煙肼（MIC： ＞128 μg/mL）、利福平（MIC： 32 μg/mL）和加替沙星（MIC： 1.0 μg/mL）的8～＞1 024倍。

將靛紅與1，2，3-三氮唑之間的次乙基換做次丙基所得的雜合體也具有良好的抗MTB活性，如1，2，3-三氮唑連接的靛紅—莫西沙星雜合體27 （MIC： 0.025～1.56 μg/mL）具有優秀的抗MTB H37Rv和MDR-MTB活性[52-53]。構—效關系研究結果表明，向靛紅的C-3位引入烷基肟尤其是甲肟對活性有利。其中，代表物27a，b （MIC： 0.025～0.06 μg/mL）具有極高的抗MTB H37Rv和MDR-MTB活性，二者抗MTB H37Rv活性與異煙肼（MIC： 0.05 μg/mL）相當，而是莫西沙星（MIC： 0.10 μg/mL）和利福平（MIC： 0.39 μg/mL）的2～16倍，抗MDR-MTB活性則是異煙肼（MIC： ＞128 μg/mL）、莫西沙星（MIC： 0.12 μg/mL）和利福平（MIC： 32 μg/mL）的2～＞2048倍。

進一步研究發現，氟喹諾酮母核對抗MTB活性至關重要，將氟喹諾酮換做香豆素將導致活性大幅降低，如1，2，3-三氮唑連接的靛紅—香豆素雜合體28 （MIC： 50～＞200 μg/mL）僅顯示出弱到中等強度的抗MTB H37Rv和MDR-MTB活性[54-55]。構—效關系研究結果表明，靛紅C-3位和C-5位取代基對活性影響不大。不僅如此，將靛紅與1，2，3-三氮唑之間的次乙基換做次丙基所得的雜合體29 （MIC： ＞32 μg/mL）也未顯示出明顯的抗MTB活性[56]。

4 結論

一線抗TB藥物對于TB患者的治療不可或缺，然而，TB已對這些藥物產生了嚴重的耐藥性。耐藥TB往往存在治療方案有限、治療周期長、患者依從性差、治療費用高昂、藥物毒副作用明顯和治愈率低等缺陷。因此，亟須開發新型抗TB藥物。

靛紅類化合物具有包括抗TB在內的多種生物活性，值得一提的是，靛紅二聚體和雜合體具有提高藥效、克服耐藥性和拓展抗菌譜的潛力，對藥敏型和耐藥TB均顯示出潛在的活性。因此，靛紅二聚體和雜合體是尋找新型抗TB藥物的有效骨架。近年來，藥物化學家設計合成了多個系列靛紅二聚體和雜合體，并篩選了它們的抗TB活性。其中的某些靛紅二聚體/雜合體顯示出良好的抗TB活性，不僅為未來的研究提供了良好的先導物和候選物，而且為進一步結構優化提供了豐富的構—效關系。

本研究對靛紅二聚體和雜合體的抗結核活性的總結和建議如下：（1）將第二個靛紅母核或其他抗TB藥效團通過合適的連接子與靛紅母核結合，可提高抗TB活性、克服耐藥性和降低毒副作用；（2）對目前具有優秀體外抗MTB活性且安全性良好的靛紅二聚體/雜合體進行深入的臨床前研究，以獲得能夠進入臨床的候選物。

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