截短側(cè)耳素雜合體的抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌活性

摘要：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）是一種高度耐藥的細菌，是院內(nèi)和社區(qū)感染的主要致病菌之一。萬古霉素被譽為是治療MRSA的最后一道防線，拯救了數(shù)以萬計感染MRSA的重癥患者。然而，耐萬古霉素MRSA已然出現(xiàn)，在不久的將來臨床醫(yī)師面對MRSA可能會面臨無藥可用的窘境。因此，亟須開發(fā)新型抗MRSA藥物。截短側(cè)耳素是由側(cè)耳菌（Pleurotus mutilus）產(chǎn)生的一類三環(huán)二萜類抗生素，可通過抑制肽酰基轉(zhuǎn)移酶使細菌蛋白質(zhì)的合成受阻，對包括MRSA在內(nèi)的多種致病菌具有廣譜活性。將截短側(cè)耳素母核與其他具有抗MRSA活性的藥效團相結(jié)合所得的雜合體可同時作用于MRSA的不同靶點，故合理地設(shè)計截短側(cè)耳素雜合體可能會獲得新型抗MRSA藥物。本文探討了截短側(cè)耳素雜合體的抗MRSA活性及構(gòu)—效關(guān)系，為進一步研究提供參考。

關(guān)鍵詞：截短側(cè)耳素；雜合體；抗菌；耐甲氧西林金黃色葡萄球菌；構(gòu)—效關(guān)系

中圖分類號：R978.1" " " " "文獻標志碼：A" " " " "文章編號：1001-8751（2023）05-0314-07

Pleuromutilin Hybrids with Antibacterial Potential Against Methicillin-resistant Staphylococcus aureus

Zhang Shu1，" Li Wei-wei1，" Wang Zi-chen 1，" Zhang Qiang1，" Gao Heng1，" Yi Chuan1，" Wu Feng-xia2

（1 Hubei Provincial Research Academy of Ecological and Environmental Sciences，" "Wuhan" "430072;

2 Shiyan Ecological Environment Technology Center，" "Shiyan" "442011）

Abstract： Methicillin-resistant Staphylococcus aureus （MRSA） strains， as highly resistant bacteria， are one of the most common pathogens in hospitals and communities. Tens of thousands of MRSA-infected individuals have been spared thanks to vancomycin， which is regarded as the last resort for the treatment of MRSA. However， vancomycin-resistant MRSA has already emerged. Hence， it is urgent to develop novel anti-MRSA therapeutics. Pleuromutilin， a tricyclic diterpenoid antibiotic produced by Pleurotus mutilus， could block the synthesis of bacterial protein by inhibiting peptide acyltransferase and possess broad-spectrum activity against a variety of pathogenic bacteria， including MRSA. Pleuromutilin hybrids may offer new anti-MRSA drugs due to their rational design， which allows them to function simultaneously on many MRSA targets when combined with existing anti-MRSA pharmacophores. In this paper， the anti-MRSA potential and the structure-activity relationship of pleuromutilin hybrids are discussed， which will provide a reference for further research.

Key words：pleuromutilin;" "hybrid;" "antibacterial;" "MRSA;" "structure-activity relationship

1 前言

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）通常具有廣譜耐藥的特性，對所有β-內(nèi)酰胺類抗生素均耐藥，對氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、氟喹諾酮類和磺胺類等顯示出不同程度的耐藥[1-2]。MRSA是院內(nèi)和社區(qū)感染的最常見的致病菌，其致病力強，可引起皮膚軟組織感染、敗血癥休克、肺炎、骨髓炎、腦膜炎、骨和關(guān)節(jié)感染等，嚴重時可導(dǎo)致死亡[3-4]。2017年，世界衛(wèi)生組織（WHO）已將MRSA列入了“重點致病菌”名單[5-6]。目前，臨床常用的抗MRSA的藥物主要有萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺和達托霉素等。其中，萬古霉素被譽為治療MRSA的最后一道防線，自其問世以來拯救了數(shù)以萬計感染MRSA的重癥患者[7-8]。然而，萬古霉素用于治療MRSA已有60余年歷史，長時間的使用使得耐萬古霉素MRSA已然出現(xiàn)[9-10]。因此，亟須開發(fā)新型抗MRSA藥物。

截短側(cè)耳素是由側(cè)耳菌（Pleurotus mutilus）產(chǎn)生的三環(huán)二萜類化合物，具有獨特的抗菌機制：截短側(cè)耳素可與細菌的核糖體50S亞單位上的獨特位點相結(jié)合，阻斷核糖體P區(qū)域、干擾肽酰轉(zhuǎn)移酶活性，從而選擇性地抑制細菌蛋白的合成[11-12]。獨特的抗菌機制使截短側(cè)耳素對包括MRSA等耐藥菌在內(nèi)的多種致病菌顯示出良好的廣譜抗菌活性，不僅如此，截短側(cè)耳素還不易與其他抗菌藥物發(fā)生交叉耐藥性[13-14]。因此，自2007年首個人用截短側(cè)耳素抗生素瑞他莫林上市以來，截短側(cè)耳素愈發(fā)引起藥物化學(xué)家的關(guān)注。

將其他抗菌藥效團與截短側(cè)耳素結(jié)合所得的截短側(cè)耳素雜合體可同時作用于細菌的多個靶點，具有改善藥動學(xué)性質(zhì)、降低毒副作用、提高藥效、拓展抗菌譜和克服耐藥性的潛力。近年來，藥物化學(xué)家設(shè)計合成并評價了多個系列截短側(cè)耳素雜合體的體內(nèi)外抗MRSA活性，并發(fā)現(xiàn)了多個具有進一步研究價值的潛在化合物。目前，已有文獻對截短側(cè)耳素衍生物或單一產(chǎn)品的抗菌活性進行了綜述[11，15-16]，但對截短側(cè)耳素雜合體尤其是抗MRSA活性未見文獻總結(jié)。本文將著重介紹2020—2022年間所發(fā)展的具有體內(nèi)外抗MRSA活性的截短側(cè)耳素雜合體的最新研究進展，并歸納構(gòu)—效關(guān)系，為進一步合理設(shè)計此類雜合體提供一定的理論支持。

2 截短側(cè)耳素雜合體

大部分截短側(cè)耳素—磺酰胺雜合體1 [圖1；最小抑菌濃度（MIC）： ≤0.03～1.0 μg/mL]對包括甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（MSSA）和MRSA在內(nèi)的多種致病菌顯示出良好的活性，且構(gòu)—效關(guān)系顯示，在苯環(huán)的對位引入硝基、氰基和三氟甲基等強吸電子基將導(dǎo)致活性大幅降低[17]。特別值得一提的是，這類雜合體的耐藥指數(shù)（RI： MICMRSA/MICMSSA）為0.5～1.0，提示這類雜合體無交叉耐藥性。其中，代表物1a，b （MIC： 0.25 μg/mL）的抗MRSA活性是對照藥來法莫林（MIC： 0.50 μg/mL）的2倍，值得進一步研究。

截短側(cè)耳素—硫醚雜合體2 （MIC： 0.015～0.125 μg/mL）顯示出極高的抗MRSA活性，且構(gòu)—效關(guān)系研究結(jié)果表明，向苯環(huán)對位酰胺（R位）引入噻吩或含有強吸電子基的苯環(huán)對活性有利[18]。其中，代表物2a～d （MIC： 0.015 μg/mL）的抗MRSA活性是伐奈莫林（MIC： 0.0625 μg/mL）、瑞他莫林（MIC： 0.0625 μg/mL）、泰妙菌素（MIC： 0.5 μg/mL）和萬古霉素（MIC： 2.0 μg/mL）的4～128倍。進一步研究發(fā)現(xiàn)，雜合體2a，b殺菌活性與培養(yǎng)時間和藥物濃度正相關(guān)，且抗生素后效應(yīng)優(yōu)于泰妙菌素。在中性粒細胞減少的小鼠大腿感染MRSA模型中，雜合體2a，b （20 mg/kg， 靜脈注射給藥， 分別可減少－1.20 log10 CFU/mL和－1.21 log10 CFU/mL的MRSA負載）的體內(nèi)活性優(yōu)于泰妙菌素（20 mg/kg， 靜脈注射給藥，可減少－0.75 log10 CFU/mL的MRSA負載），而與萬古霉素（20 mg/kg， 靜脈注射給藥，可減少－1.34 log10 CFU/mL的MRSA負載）相當(dāng)。因此，雜合體2a，b作為抗MRSA臨床前候選物極具進一步開發(fā)前景。

截短側(cè)耳素—硫醚雜合體3 （MIC： 0.0625～0.5 μg/mL）具有良好的抗MRSA活性，且代表物3a～c （MIC： 0.0625 μg/mL）的抗MRSA活性與對照藥伐奈莫林（MIC： 0.0625 μg/mL）和瑞他莫林（MIC： 0.0625 μg/mL）相當(dāng)，是泰妙菌素（MIC： 0.5 μg/mL）和萬古霉素（MIC： 1.0 μg/mL）的8倍和16倍[19]。在濃度為2×MIC時，雜合體3a殺菌活性與培養(yǎng)時間正相關(guān)，且在給藥24 h時可殺滅99.9%的MRSA。在中性粒細胞減少的小鼠大腿感染MRSA模型中，雜合體3a （20 mg/kg，靜脈注射給藥，可減少－1.78 log10 CFU/mL的MRSA負載）的體內(nèi)活性與萬古霉素（20 mg/kg，靜脈注射給藥，可減少－1.84 log10 CFU/mL的MRSA負載）相當(dāng)，且優(yōu)于泰妙菌素（20 mg/kg，靜脈注射給藥，可減少－1.25 log10 CFU/mL的MRSA負載）。因此，雜合體3a值得深入地評價。

截短側(cè)耳素—脲雜合體4 （MIC： 0.25～4.0 μg/mL）具有潛在的抗MRSA活性，且構(gòu)—效關(guān)系研究結(jié)果表明，向苯環(huán)引入吸電子基如硝基和三氟甲基對活性有利[20]。其中，雜合體4a，b （MIC： 0.25 μg/mL）的抗MRSA活性是泰妙菌素（MIC： 1.0 μg/mL）的2倍。進一步研究發(fā)現(xiàn)，哌嗪并非高活性所必需，如雜合體5 （MIC： 0.125～4.0 μg/mL）也具有潛在的抗MRSA活性，且向雜合體苯環(huán)引入鹵素可提高活性[21]。代表物5a～f （MIC： 0.125～0.25 μg/mL）的抗MRSA活性是截短側(cè)耳素（MIC： 1.0 μg/mL）和泰妙菌素（MIC： 0.5 μg/mL）的2～8倍。因此，雜合體4a，b和5a～f可作為候選物進行體內(nèi)活性評價。

絕大多數(shù)截短側(cè)耳素—1，3，4-惡二唑雜合體6 （圖2; MIC： 0.125～0.5 μg/mL）具有優(yōu)秀的抗MRSA活性，且構(gòu)—效關(guān)系研究結(jié)果表明，向1，2，4-惡二唑結(jié)構(gòu)單元的C-5位引入雜環(huán)如噻吩、呋喃和吡啶及取代苯基均可提高抗MRSA活性[22]。其中，雜合體6a～j （MIC： 0.125 μg/mL）的抗MRSA活性是截短側(cè)耳素（MIC： 2.0 μg/mL）和泰妙菌素（MIC： 0.5 μg/mL）的16倍和4倍。在濃度為2×MIC時，雜合體6a殺菌活性與培養(yǎng)時間正相關(guān)，但與濃度無關(guān)。在培養(yǎng)3 h后，雜合體6a可殺滅－1.28 log10 CFU/mL的MRSA，且其抗生素后效應(yīng)比泰妙菌素更優(yōu)。細胞毒性試驗結(jié)果表明，雜合體6a [半數(shù)細胞毒性濃度（CC50）： 17.88 μg/mL]對正常RAW 264.7細胞的毒性較低。作用機制研究結(jié)果表明，雜合體6a可與細菌的核糖體50S亞單位結(jié)合，進而發(fā)揮抗MRSA活性。在中性粒細胞減少的小鼠大腿感染MRSA模型中，雜合體6a （20 mg/kg， 靜脈注射給藥，可減少－1.83 log10 CFU/mL的MRSA負載）的體內(nèi)活性優(yōu)于泰妙菌素（20 mg/kg，靜脈注射給藥，可減少－0.85 log10 CFU/mL的MRSA負載）。因此，雜合體6a可作為抗MRSA候選物進行深入的臨床前研究。

截短側(cè)耳素—1，2，4-三氮唑雜合體7 （MIC： 0.25～4.0 μg/mL）顯示出潛在的抗MRSA活性，且代表物7a，b （MIC： 0.25 μg/mL）的抗MRSA活性是截短側(cè)耳素（MIC： 2.0 μg/mL）和泰妙菌素（MIC： 0.5 μg/mL）的8倍和2倍[23]。雜合體7a，b殺菌活性與培養(yǎng)時間和藥物濃度正相關(guān)，且抗生素后效應(yīng)比泰妙菌素更優(yōu)。在中性粒細胞減少的小鼠大腿感染MRSA模型中，雜合體7a （20 mg/kg， 靜脈注射給藥）可降低－2.28 log10 CFU/mL的MRSA負載，活性優(yōu)于泰妙菌素（20 mg/kg， 靜脈注射給藥，可減少－1.40 log10 CFU/mL的MRSA負載），值得進一步研究。

截短側(cè)耳素—1，2，4-三氮唑雜合體8 （MIC： 0.0625～1.0 μg/mL）顯示出潛在的抗MRSA活性，且構(gòu)—效關(guān)系研究結(jié)果表明，在1，2，4-三氮唑C-5位苯環(huán)的鄰位引入取代基對活性有利[24]。代表物8a～c （MIC： 0.0625 μg/mL）的抗MRSA活性是泰妙菌素（MIC： 0.5 μg/mL）的8倍，且殺菌活性呈時間依賴性，抗生素后效應(yīng)比泰妙菌素更優(yōu)。在中性粒細胞減少的小鼠大腿感染MRSA模型中，雜合體8a，b （20 mg/kg， 靜脈注射給藥）可分別降低－1.53 log10 CFU/mL和－1.27 log10 CFU/mL的MRSA負載，活性優(yōu)于泰妙菌素（20 mg/kg， 靜脈注射給藥， 可減少－1.10 log10 CFU/mL的MRSA負載）。在全身感染MRSA的小鼠模型中，雜合體8a不僅療效優(yōu)于泰妙菌素，而且雜合體8a組在試驗結(jié)束時小鼠的存活率為50%，而泰妙菌素組僅為30%。藥代動力學(xué)研究顯示，雜合體8a的吸收速度較慢，但代謝速度較快[半衰期（t1/2）： 0.37 h]。

截短側(cè)耳素—1，2，4-三氮唑雜合體9 （MIC： 0.125～1.0 μg/mL）具有潛在的抗MRSA活性，且代表物9a，b （MIC： 0.125 μg/mL和0.25 μg/mL）的抗MRSA活性是泰妙菌素（MIC： 0.5 μg/mL）的4倍和2倍[25]。作用機制研究表明，這類雜合體可與細菌的核糖體50S亞單位結(jié)合，進而發(fā)揮抗MRSA活性。殺菌活性評價結(jié)果顯示，這類雜合體殺菌活性呈時間依賴性，但與濃度相關(guān)性較差。在中性粒細胞減少的小鼠大腿感染MRSA模型中，雜合體9a （20 mg/kg， 靜脈注射給藥）可降低－1.89 log10 CFU/mL的MRSA負載，而泰妙菌素（20 mg/kg， 靜脈注射給藥）僅可減少－0.91 log10 CFU/mL的MRSA負載。

含有哌嗪結(jié)構(gòu)片段的截短側(cè)耳素—1，2，3-三氮唑雜合體10 （MIC： 1.0～8.0 μg/mL）具有潛在的抗MRSA活性，其中，雜合體10a，b （MIC： 1.0 μg/mL）的抗MRSA活性是截短側(cè)耳素（MIC： 2.0 μg/mL）的2倍[26]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，在濃度為2×MIC時，雜合體10a，b殺菌活性與培養(yǎng)時間正相關(guān)。在培養(yǎng)3 h后，雜合體10a，b可顯著地殺滅MRSA （－1.40 log10 CFU/mL和－1.73 log10 CFU/mL）。二者不僅殺菌速度比泰妙菌素快，而且抗生素后效應(yīng)比泰妙菌素更優(yōu)。在中性粒細胞減少的小鼠大腿感染MRSA模型中，與安慰劑組相比，雜合體10a （20 mg/kg， 靜脈注射給藥）可減少－2.07 log10 CFU/mL的MRSA負載，而在同樣劑量下，泰妙菌素（20 mg/kg， 靜脈注射給藥）僅可減少－0.57 log10 CFU/mL的MRSA負載。細胞色素 P450 （CYP450）抑制試驗結(jié)果顯示，雜合體10a [半數(shù)抑制濃度（IC50）： 17～＞50 μmol/L]對CYP1A2、CYP2E1、CYP2D6和CYP3A4酶僅顯示出弱到中等強度的抑制活性，提示該雜合體的安全性較高。藥代動力學(xué)研究顯示，雜合體10a的半衰期（t1/2）、清除率（Cl）和血漿濃度—時間曲線下面積（AUC0→∞）分別為0.74 h、0.29L/（h·kg）和46.28 （μg·h）/mL。優(yōu)良的體內(nèi)外抗MRSA活性，加之良好的安全性和藥代動力學(xué)性質(zhì)，使得雜合體10a在抗MRSA領(lǐng)域極具應(yīng)用前景。

截短側(cè)耳素—1，2，3-三氮唑雜合體Z33 （11; MIC： 0.125 μg/mL）的抗MRSA活性與伐奈莫林（MIC： 0.125 μg/mL）相當(dāng)，是泰妙菌素（MIC： 0.5 μg/mL）的4倍[27]。毒性試驗結(jié)果表明，雜合體11 （CC50： gt;20 μg/mL）對正常RAW264.7細胞未顯示明顯的毒性，且單次口服給藥5 000 mg/kg時未見試驗小鼠死亡，提示該雜合體安全性良好。殺菌試驗顯示，雜合體11的殺菌活性與培養(yǎng)時間正相關(guān)，且表現(xiàn)出較長時間的抗生素后效應(yīng)。在中性粒細胞減少的小鼠大腿感染MRSA模型中，雜合體11 （20 mg/kg， 靜脈注射給藥）可降低－1.35 log10 CFU/mL的MRSA負載，而泰妙菌素（20 mg/kg， 靜脈注射給藥）僅可減少－0.77 log10 CFU/mL的MRSA負載。

截短側(cè)耳素—1，2，3-三氮唑雜合體12 （MIC： 0.25～1.0 μg/mL）顯示出良好的抗MRSA活性，且構(gòu)—效關(guān)系研究結(jié)果表明，向1，2，3-三氮唑的C-4位引入烷基二胺優(yōu)于環(huán)胺[28]。其中，代表物12a，b （MIC： 0.25 μg/mL）的抗MRSA活性是截短側(cè)耳素（MIC： 2.0 μg/mL）和泰妙菌素（MIC： 0.5 μg/mL）的8倍和2倍。二者不僅殺MRSA速度呈濃度和時間依賴性，而且抗生素后效應(yīng)比泰妙菌素更長。在中性粒細胞減少的小鼠大腿感染MRSA模型中，雜合體12a （20 mg/kg， 靜脈注射給藥， 可減少－1.71 log10 CFU/mL的MRSA負載）的體內(nèi)活性優(yōu)于泰妙菌素（20 mg/kg， 靜脈注射給藥， 可減少－0.77 log10 CFU/mL的MRSA負載），在系統(tǒng)性感染MRSA的小鼠模型中，雜合體12a （30 mg/kg， 靜脈注射給藥）也顯示出潛在的療效，且在給藥d 7小鼠的存活率（50%）高于泰妙菌素組（20%）。

截短側(cè)耳素—嘧啶雜合體DPTM （13， 圖3; MIC： 0.0312～0.25 μg/mL）對所測的54株MRSA臨床分離株顯示出優(yōu)秀的抗菌活性，且活性優(yōu)于泰妙菌素（MIC： 0.125～1.0 μg/mL） [29]。在MRSA感染引起的小鼠皮膚創(chuàng)傷模型，雜合體13可促進MRSA皮膚感染的愈合，降低感染皮膚MRSA的細菌負載。因此，雜合體13值得進一步研究。

截短側(cè)耳素—嘧啶雜合體14 （MIC： 0.03～1.0 μg/mL）顯示出良好的抗MRSA活性，且構(gòu)—效關(guān)系顯示，向嘧啶的C-4為引入胺基比醚對活性更有利[30]。其中，代表物14a，b （MIC： 0.03 μg/mL）的抗MRSA活性是瑞他莫林（MIC： 0.06 μg/mL）和泰妙菌素（MIC： 0.5 μg/mL）的2倍和16倍，且二者對MRSA的殺菌速度呈濃度和時間依賴性。在感染MRSA-337371的小鼠模型中，雜合體14a的半數(shù)有效量（ED50）為18.02 mg/kg。雜合體14a （40 mg/kg， 腹腔注射月，可降低肺部－4.8 log10 CFU/mL的MRSA負載）的體內(nèi)活性明顯優(yōu)于泰妙菌素（40 mg/kg， 靜脈注射給藥，可降低肺部－1.6 log10 CFU/mL的MRSA負載）。在給藥劑量為40 mg/kg時，雜合體14a組小鼠肺組織正常間質(zhì)無明顯炎性細胞浸潤，而泰妙菌素組則出現(xiàn)中性粒細胞輕度至中度浸潤和局部充血。不僅如此，在給藥7d后，雜合體14a組小鼠的存活率為80%，而安慰劑組小鼠全部死亡。良好的體內(nèi)外活性和安全性使得雜合體14a在抗MRSA領(lǐng)域可能大有作為。

截短側(cè)耳素—嘧啶雜合體15 （MIC： ≤0.015～4.0 μg/mL）具有潛在的抗MRSA活性，且構(gòu)—效關(guān)系顯示，嘧啶C-4位為烷基和C-5位為羧酸甲酯或乙酯對活性有利[31]。其中，雜合體15a～c （MIC： ≤0.015 μg/mL）的抗MRSA活性是泰妙菌素（MIC： 0.50 μg/mL）和瑞他莫林（MIC： 0.125 μg/mL）的8倍以上。殺菌試驗表明，這類雜合體殺滅MRSA的速度呈濃度和時間依賴性。在感染MRSA-337371的小鼠模型中，雜合體15a的ED50為16.14 mg/kg，而泰妙菌素為22.87 mg/kg。雜合體15a （腹腔注射）在給藥劑量為15 mg/kg和40 mg/kg時分別可降低肺部－2.97 log10 CFU/mL和－4.95 log10 CFU/mL的MRSA負載，而泰妙菌素在同樣劑量下分別降低肺部－1.68 log10 CFU/mL和－2.56 log10 CFU/mL的MRSA負載。

截短側(cè)耳素—嘧啶并噻吩雜合體16 （MIC： 0.0019 μg/mL和0.0019 μg/mL）具有極為優(yōu)秀的抗金黃色葡萄球菌和抗MRSA活性，且活性是泰妙菌素（MIC： 0.4883 μg/mL和0.4883 μg/mL）和瑞他莫林（MIC： 0.0621 μg/mL和0.1221 μg/mL）的32～256倍[32]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，雜合體16的殺菌活性呈時間依賴性，但與濃度無相應(yīng)的對應(yīng)關(guān)系，抗生素后效應(yīng)比泰妙菌素長。細胞毒性試驗顯示，該雜合體對正常LO2和HEK293T細胞未顯示出明顯毒性。作用機制研究表明，雜合體16可與細菌的核糖體50S亞單位相結(jié)合，進而發(fā)揮抗MRSA活性。

截短側(cè)耳素—1，2，3-三氮唑—腺嘌呤雜合體17 （MIC： 0.03～0.12 μg/mL）對所測的MRSA USA300， MRSA 55508， MRSA 52518和MRSA 4828臨床分離株顯示出良好的活性，且活性與伐奈莫林（MIC： 0.06～0.12 μg/mL）相當(dāng)，優(yōu)于瑞他莫林（MIC： 0.12～gt;2.0 μg/mL）[33]。構(gòu)—效關(guān)系研究結(jié)果表明，將腺嘌呤結(jié)構(gòu)片段由苯環(huán)的對位移至鄰位或間位將導(dǎo)致活性大幅降低。截短側(cè)耳素—查爾酮雜合體18a，b （MIC： 0.5 μg/mL和0.5 μg/mL）對所測的MRSA ATCC33591和MRSA ACTT43300的臨床菌株顯示出良好的活性，且活性是泰妙菌素（MIC： 8.0 μg/mL和8.0 μg/mL）的16倍[34]。因此，截短側(cè)耳素—查爾酮雜合體18a，b 可作為抗MRSA候選物進行深入評價。

3 結(jié)論

截短側(cè)耳素由于具有獨特的抗菌作用機制，不僅對包括MRSA在內(nèi)的多種致病菌具有廣譜活性，而且與現(xiàn)有抗菌藥無交叉耐藥性，是尋找新型抗MRSA藥物的優(yōu)秀結(jié)構(gòu)骨架。特別值得一提的是，截短側(cè)耳素雜合體可同時作用于細菌的多個靶點，具有改善藥動學(xué)性質(zhì)、降低毒副作用、提高藥效、拓展抗菌譜和克服耐藥性的潛力，引起了藥物化學(xué)家的極大關(guān)注。近年來，藥物化學(xué)家設(shè)計合成了多個系列截短側(cè)耳素雜合體，并評價了它們的體內(nèi)外抗MRSA活性。總體而言，這類雜合體對MRSA具有極為優(yōu)秀的活性，MIClt;1.0 μg/mL。不僅如此，這些研究還豐富了構(gòu)—效關(guān)系，為未來的進一步結(jié)構(gòu)優(yōu)化提供了一定的理論參考。

未來幾年的研究可集中在：（1）目前，幾乎所有修飾均集中在截短側(cè)耳素母核的C-5位，對其他位點的修飾鮮有文獻報道。為進一步豐富構(gòu)—效關(guān)系，對其他位點的修飾顯得尤為必要；（2）向截短側(cè)耳素母核引入更多的抗MRSA藥效團如喹諾酮、萬古霉素和惡唑烷酮等，以獲得更多的先導(dǎo)物或候選物，為后續(xù)研究提供保障。

參 考 文 獻

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