結直腸癌合并肌肉減少癥診治相關研究進展

徐伶俐，于驊，戴曉宇

相關文獻報道，肌肉減少癥是結直腸癌預后不良的獨立危險因素[1]。結直腸癌合并肌肉減少癥患者在臨床工作中容易被忽視，從而增加圍術期的不良風險。本文擬對結直腸癌合并肌肉減少癥的診治相關研究進展綜述如下。

1 發(fā)病機制與診斷

結直腸癌合并肌肉減少癥的發(fā)病機制尚不完全明確，目前可能的機制有炎癥、線粒體功能障礙、蛋白質合成與分解、激素水平變化及營養(yǎng)與運動[2]等。

肌肉減少癥診斷通常分為肌力、肌量和肌功能的測量。其初篩可以測量小腿圍最大周長、簡易五項評分問卷（SARC-F）及肌肉減少癥評估表（SARCCalF）[3]。肌力測量推薦采用握力測試和椅子站起測試。肌量測量包括CT、MRI、雙能X 線吸收測定法（DXA）、生物電阻抗（BIA）及超聲檢查等。肌功能測試常用的方法有6 m步速試驗以及簡易體能狀況量表（SPPB）。以往基于臨床工作中結直腸癌患者全腹部CT圖像較易獲得，大多使用L3椎體水平CT圖像進行肌肉減少癥的判定。

2 肌肉減少癥對結直腸癌術后并發(fā)癥的影響

研究顯示，結直腸癌合并肌肉減少癥與住院時間、術后并發(fā)癥發(fā)生率、術后30 d 內死亡率與再入院率、1 年后復發(fā)率等不良結局顯著相關[4]，其中術后并發(fā)癥和死亡發(fā)生概率明顯較高[5-7]。

2.1 呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥 結直腸癌患者術后由于長期臥床容易產生呼吸系統(tǒng)的感染，合并肌肉減少癥的結直腸癌患者術后肺炎發(fā)生率更高。Aro 等[7]研究表明，結直腸癌合并肌肉減少癥患者術后肺炎的發(fā)生率高于非肌肉減少癥患者。一項回顧性研究表明[8]，肌肉減少癥組發(fā)生術后遠處感染率（包含肺炎）12.2%，非肌肉減少癥組發(fā)生術后遠處感染率2.8%（P ＜0.05）；單變量分析進一步確定肌肉減少癥是術后遠處感染的顯著危險因素，多因素分析確定肌肉減少癥是術后遠處感染的顯著獨立危險因素。Trejo-Avila等[6]研究證明，肌肉減少癥與術后總并發(fā)癥、術后嚴重并發(fā)癥、術后死亡率、術后感染、術后心肺并發(fā)癥、術后住院時間延長等相關。

2.2 消化系統(tǒng)并發(fā)癥 結直腸癌患者術后容易出現消化系統(tǒng)的并發(fā)癥，如腸梗阻、胃癱及腸瘺等。Sasaki 等[9]指出，結直腸癌患者術前肌肉減少癥是術后發(fā)生腸梗阻的危險因素，在多變量分析中，合并肌肉減少癥的結直腸癌患者與術后腸梗阻發(fā)生率顯著相關；此外，還進行了傾向得分匹配分析，以進一步減少選擇偏差。

Springer等[10]研究表明，直腸癌患者術前合并肌肉減少癥的患者30 d內總體并發(fā)癥發(fā)生率顯著高于非肌肉減少癥患者。該項研究共納入85 例直腸癌手術患者，共有29 例合并肌肉減少癥患者，合并肌肉減少癥的直腸癌患者術后小腸梗阻的發(fā)生率顯著增加。另一項研究表明[5]，結直腸癌合并肌肉減少癥患者術后總體死亡率風險較高，且術后合并1 個或多個并發(fā)癥的風險更高。在多因素回歸分析中，對于每個單獨的并發(fā)癥，結直腸癌合并肌肉減少癥患者發(fā)生腸梗阻的風險較高。

2.3 感染相關性并發(fā)癥 一項關于結直腸癌合并肌肉減少癥的患者切除術后感染與延遲恢復的回顧性隊列研究表明[11]，肌肉減少癥人群占總研究人群的38.9%，其中16.7%的患者術后出現感染性相關并發(fā)癥。特別是患有肌肉減少癥的65 歲以上人群，其術后感染風險更大。感染是導致炎癥較常見的一項原因[12]。在一項有關于結直腸癌患者術后炎癥反應增強是否與肌肉減少癥相關的研究中證實，肌肉減少癥患者術后炎癥反應增強[13]。Nakanishi 等[14]研究發(fā)現，在術后并發(fā)癥中，肌肉減少癥與術后感染顯著相關（P=0.03）。進一步研究肌肉減少癥與術后并發(fā)癥的關系中發(fā)現，肌肉減少癥與非手術部位的感染顯著相關（P=0.03）。

3 結直腸癌合并肌肉減少癥干預措施

結直腸癌癥患者中肌肉減少癥發(fā)病率很高，且與術后總并發(fā)癥風險增加相關，但在外科腫瘤學中，仍未將肌肉減少癥納入標準的圍術期管理[15]。對該類患者干預措施的研究，主要集中在營養(yǎng)、藥物以及運動3 大方面[16]。

3.1 營養(yǎng)干預 在采用相關營養(yǎng)干預手段治療前，可以對癌癥合并肌肉減少癥患者進行相關的營養(yǎng)風險篩查與營養(yǎng)評估，明確該類患者是否同時合并營養(yǎng)不良，以期將營養(yǎng)干預手段發(fā)揮到最佳。成年患者營養(yǎng)風險篩查可以采用《營養(yǎng)風險篩查2002（NRS2002）》進行，對于存在營養(yǎng)風險（NRS2002≥3分）的患者應及時進行營養(yǎng)評估，評估工具可以采用《營養(yǎng)不良診斷標準全球領導人倡議（GLIM）》或《患者參與的主觀營養(yǎng)評估PG-SGA》。

目前對于營養(yǎng)干預的時機、營養(yǎng)液的類型以及營養(yǎng)液的劑量存在爭議。其中干預時機可以選擇術前進行早期干預，也可以聯(lián)合術后營養(yǎng)干預[17]。術前早期干預可以減小手術對患者的打擊[18]，尤其對于惡性腫瘤晚期患者，一方面由于惡性腫瘤消耗可能存在某種程度的營養(yǎng)不良；另一方面，該類患者同時合并肌肉減少癥，增加了相關術后并發(fā)癥的可能。在多數文獻中，對于營養(yǎng)液的類型大多數推薦使用支鏈氨基酸[19]。

關于營養(yǎng)干預的手段，值得肯定的是對結直腸癌合并肌肉減少癥患者是存在正面效應的[20]，不確定的是如何將營養(yǎng)干預手段發(fā)揮到最優(yōu)。盡管短期的營養(yǎng)治療對肌量的改變效果并不明顯，但提前的營養(yǎng)底物供給和儲備可以為術后營養(yǎng)高分解代謝提供原料，減少現有肌肉組織的進一步減少，為癌癥患者提高治療效果以及爭取更多的生存時間。

3.2 藥物干預 對于癌癥合并肌肉減少癥患者的藥物干預手段目前還處于實驗階段，尚未有藥物批準上市使用。目前相關文獻報道，可以服用營養(yǎng)神經以及激素類藥物[21]。此外，補充維生素D 以及服用人參等也在相關文獻中報道用于治療肌肉減少癥[22-23]。

3.2.1 激素類藥物 激素類藥物包括雌激素（孕酮）、雄激素（脫氫表雄酮）、生長激素、生長激素釋放激素、胰島素樣生長因子-1（IGF-1）及糖皮質激素受體拮抗劑等。雌激素類藥物對肌肉減少癥的治療方面存在不一致的證據，一些流行病學和干預研究提示雌激素類藥物可以預防肌肉量的丟失[24]。研究顯示，老年男性低雄激素水平與肌肉量、強度和功能的下降均有關聯(lián)[25]。Ascenzi 等[26]研究證明，IGF-1 通過參與骨骼肌代謝的多種途徑發(fā)揮作用。在相關腫瘤大鼠模型中，使用糖皮質激素受體拮抗劑可以防止肌肉萎縮[27]。

3.2.2 維生素D 研究證明表明，補充維生素D 對老年人肌肉功能的改善存在一定作用，特別是針對維生素D 缺乏的老年患者[28]。一些有關于維生素D聯(lián)合乳清蛋白、微量元素或者支鏈氨基酸組合成的口服營養(yǎng)補充劑對改善老年患者肌肉減少癥的臨床實驗證明[29]，由維生素D 組成的復合口服營養(yǎng)補充劑對老年患者肌肉力量、功能的改善存在積極影響。在維生素D 基線水平較低(＜25 nmol/L)的女性中，維生素D 對改善骨骼肌的功能表現出積極的影響。目前對維生素D 的推薦攝入量缺乏統(tǒng)一標準，仍需更多研究證實最佳補充劑量。

3.2.3 人參 人參皂苷Rb1 是人參最主要的活性之一，具有調節(jié)骨骼肌功能的作用。研究發(fā)現，人參皂苷Rb1 可以調節(jié)骨骼肌能量代謝，降低骨骼肌氧化應激以及下調炎癥相關通路[30]。人參對肌肉減少癥疾病的作用研究尚在起步階段，但是可以確定的是骨骼肌功能的改善與線粒體密切相關。人參可能通過激活重組與合成蛋白（Nrf2）信號通路促進骨骼肌線粒體生物發(fā)生和減少受損線粒體的累積，從而對葡萄糖代謝進行調節(jié)，使葡萄糖的有效利用率增加，肌肉功能得到改善。

3.2.4 血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI） 肌肉減少癥的發(fā)病機制可能與相關炎癥因子有關，而ACEI可以抑制由核因子-KB（NF-KB）和活性氧簇（ROS）介導的炎癥信號通路，從而增加肌肉力量。此外，ACEI還能通過改善血管內皮細胞功能、促進微血管再生等來改善骨骼肌血流量。而在癌癥相關動物模型中，使用ACEI的結直腸癌患者通過調節(jié)腫瘤微環(huán)境降低患病率[31]。但也有相關研究得出與之相反的結論，顯示ACEI并無明顯的改善肌肉減少癥的作用[32]。ACEI 對改善肌肉功能的作用需要大量的臨床前瞻性研究來驗證。特別是單獨應用ACEI 類藥物能否對肌肉減少癥患者有益尚值得進一步研究。

3.3 運動干預 相比較于營養(yǎng)和藥物干預措施，運動干預措施的效果是最明確的[33]。肌肉減少癥患者運動干預措施的類型有很多，尚未形成統(tǒng)一的訓練標準，主要為抗阻運動和有氧運動。但由于手術前的運動干預時間有限，患者普遍更傾向于盡早手術，故術前運動干預研究較少，目前多為術后化療期間的長期運動干預。

Chen 等[34]研究表明，通過運動干預措施可以改善肌肉力量和肌肉耐力，從而減少肌肉減少癥的發(fā)生，加強治療效果。在癌癥患者化療期間，抗阻運動和聯(lián)合運動在保持或增加肌肉質量方面更有效。然而，對于結直腸癌患者，往往因為虛弱或手術等打擊需要臥床休養(yǎng)或無法進行鍛煉，運動干預措施對于結直腸癌患者來說存在一定的非依從性。Stuecher等[35]發(fā)現，胃腸道癌癥中適度的有氧運動可以改善甚至逆轉化療導致的身體體能以及身體成分的下降，從而減少胃腸道癌癥一線化療期間肌肉減少癥的發(fā)生與發(fā)展。

綜上所述，結直腸癌合并肌肉減少癥嚴重影響患者圍術期生命健康,臨床醫(yī)師尤其是外科醫(yī)師應重視該類疾病，運用現有的醫(yī)學知識及相關指南做好圍術期管理。由于樣本量的缺乏以及肌肉減少癥疾病的診斷尚未建立統(tǒng)一標準，對臨床研究產生一定不利因素，因此迫切需要建立統(tǒng)一的診斷標準，確定治療的標準方案，從而降低結直腸癌患者圍術期不良結局。

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