新生兒ABO 溶血病的診治進展

呂倩男，杜立中

在新生兒同族免疫溶血病中，新生兒ABO溶血病（ABO HDN）目前最為常見，也是新生兒高膽紅素血癥最常見的病因之一[1]。ABO HDN 的診斷建立在母嬰ABO血型不合、患兒具有臨床意義的高膽紅素血癥及存在由抗體所導致溶血證據(jù)的基礎上。其中證實存在由抗體所導致溶血的實驗室檢查包括直接抗人球蛋白試驗（DAT）、游離抗體試驗及洗脫試驗等，此外潮氣末CO 濃度校正測定（ETCOc）及碳氧血紅蛋白（COHb）測定越來越受重視。ABO HDN常用治療包括光療、換血治療高膽紅素血癥及輸血治療貧血等，一些干預膽紅素代謝的藥物也不斷被提出。本文旨在對ABO HDN 的相關實驗室檢查及治療進展進行綜述。

1 發(fā)病機制

ABO HDN 大部分發(fā)生在母親血型為O 型，患兒血型為A 或B 型的情況下。由于母體產(chǎn)生了對血型抗原的免疫，產(chǎn)生了相應的IgG抗體，抗體通過胎盤傳輸給胎兒，與胎兒紅細胞表面的相應抗原結(jié)合，使紅細胞致敏。致敏紅細胞被吞噬細胞識別并破壞，釋放血紅蛋白并經(jīng)過代謝產(chǎn)生膽紅素，導致貧血、高膽紅素血癥，嚴重可導致膽紅素腦病[2]。

2 實驗室檢查

2.1 產(chǎn)前檢驗 對于血型為O型的母親，可以通過母體血漿中的胎兒DNA 鑒定胎兒的ABO 血型；當存在ABO 血型不合時可通過測定母體血清抗A/B IgG抗體滴度[3]預測患兒生后是否會因為ABO血型不合產(chǎn)生溶血。

2.2 生后檢驗

2.2.1 DAT 檢驗紅細胞表面是否存在免疫球蛋白和/或補體，是證實免疫性溶血的重要證據(jù)，但存在假陰性及假陽性[4]。如DAT 陰性，臨床仍嚴重懷疑ABO HDN，臨床常加做洗脫試驗等其他試驗[5]，并積極尋找如葡萄糖-6-磷酸酶缺乏等其他病因。

2.2.2 游離抗體試驗 是間接抗人球蛋白試驗（ICT）的一種，用來檢測患兒體內(nèi)是否存在游離的抗紅細胞抗體，通常在DAT 陽性時進行。有研究表明，如患兒DAT陰性，僅ICT陽性并沒有臨床意義，因此在新生兒高膽紅素血癥的評估中意義不大[6]，單獨游離抗體試驗也并不能用來確診ABO HDN。

2.2.3 抗體釋放試驗 又稱洗脫試驗（Elutiontest），檢測患兒體內(nèi)是否存在致敏紅細胞，在ABO HDN中敏感性較DAT 高[5]，也容易出現(xiàn)假陽性，如在試驗前未充分洗滌紅細胞。近期研究指出，如果DAT 陰性，單純洗脫試驗陽性，ABO HDN 的診斷應該被懷疑[7]。

2.2.4 ETCOc 正常新生兒的ETCOc 水平在生后幾小時相對較高，然后下降；溶血新生兒ETCOc 水平則會持續(xù)升高數(shù)天，延遲下降[8]。一些研究報道證實ETCOc 作為一種無創(chuàng)方法來評估膽紅素的產(chǎn)生是可靠的[9]，ETCOc 升高的高膽紅素新生兒平均開始光療時間更早，平均光療時長更長。有研究測量了足月及晚期早產(chǎn)非溶血患兒生后12、24、48、72、96 及120 h 的ETCOc，建立了ETCOc 列線圖，為ETCOc 在臨床管理新生兒高膽紅素血癥方面提供了新的方法，即結(jié)合ETCOc 和TSB/TcB 水平預測需要光療的高膽紅素血癥的發(fā)展及再入院可能[9]。

2.2.5 COHb CO 在體內(nèi)可與血紅蛋白結(jié)合生成COHb，在ETCOc 檢測進行困難的情況下，可進行COHb 含量測定來評估溶血情況，為確定患兒是否溶血提供有力的證據(jù)[10]。COHb 測定可以采血測量及一氧化碳血氧儀（CO-Oximeter 方法）測量，COOximeter 方法作為無創(chuàng)測量方法具有一定的優(yōu)勢。有研究使用CO-Oximeter 方法進行COHb 測量，得出1.7%的COHb 含量的臨界值在ABO 同種異體免疫中確認溶血的敏感性為72%，特異性為97%[11]，但CO-Oximeter 方法具有一定的誤差[12]。

3 治療

3.1 干預膽紅素代謝

3.1.1 光照療法 光療的療效取決于所使用的光的波長、光源的強度、光療強度、開始光療的閾值[13]。傳統(tǒng)推薦的最佳光源為波長430 ～490 nm 的藍光到綠光，近期研究認為波長為478 nm的藍綠光具有最好療效[14]。2022 年AAP 的高膽紅素血癥防治指南中，推薦了475 nm 作為光療的首選波長。在選擇光療方法時，雙面光療比單面光療在降低膽紅素水平及住院時長方面更具有優(yōu)勢[15]。有研究表明間歇光療和連續(xù)光療相比治療效果相當，間歇光療相關不良反應更少，更能減輕父母的焦慮，還可以減少對生物節(jié)律的影響[16]，可以嘗試推廣。此外陽光在中低收入水平國家可以用來作為光療的輔助手段，有研究證明在新生兒高膽紅素血癥中使用過濾陽光光療的效果并不亞于強化光療[17]。有研究將可穿戴電子設備應用于光療中，如藍色可穿戴有機發(fā)光二極管平臺，使用其取代傳統(tǒng)的光療方法，不僅可以增加光療效率，而且更加方便[18]。

光療的短期不良反應包括水電解質(zhì)失衡、皮膚損害、青銅癥、麻痹性腸梗阻及晝夜周期紊亂等[19]，長期不良反應可能與過敏性疾病[20]、腫瘤[21]等相關，因此應嚴格掌握光療指征并在光療期間監(jiān)測患兒一般情況。

3.1.2 換血 對于進行過光療后，膽紅素仍持續(xù)上升以及有急性膽紅素腦病中期或晚期征象的嬰兒應進行緊急換血，膽紅素與白蛋白比值也可與膽紅素水平一起用于幫助評估是否需要換血[22]。某些情況下，需要重復換血以充分降低血清膽紅素濃度[23]。換血作為侵入性操作具有較多的并發(fā)癥，包括電解質(zhì)失衡、血小板減少、壞死性小腸結(jié)腸炎及感染等[24]。

3.1.3 靜脈注射免疫球蛋白（IVIg） 上世紀九十年代就陸續(xù)被報道對于HDN 的高膽紅素患兒應用IVIg 有效[25]，但近期的研究對此提出了質(zhì)疑[26]。目前IVIg 在ABO HDN 中的應用仍存在爭議，有研究認為對于接受光療但仍有顯著溶血和高膽紅素血癥且接近換血閾值的高風險患者，可以考慮選擇性使用IVIg[25]。在2022AAP 高膽紅素血癥防治指南中建議DAT 陽性的患兒，TSB 達到或超過護理閾值升級的時候可以使用IVIg。而近期筆者團隊的一項臨床回顧分析顯示，在新生兒早期，因DAT 陽性和/或抗體釋放試驗陽性而診斷ABO HDN 的中至重度高膽紅素血癥患兒，IVIg 使用并不能減少其光療和住院時間[27]。使用IVIg 的不良反應各異，如呼吸暫停、溶血、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎等，但也有研究認為在患有HDN的晚期早產(chǎn)兒和足月兒中，沒有證據(jù)表明早期使用IVIg 會導致新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)展[28]，因此未來需要進一步的研究來評估使用IVIg 的有效性及相關不良反應。

3.1.4 其他 近年來，對補充益生菌在新生兒高膽紅素血癥治療中的作用有較多的報道[29]，對其在新生兒高膽紅素血癥中的應用也許可以被期待。苯巴比妥可能可以增加肝臟攝取及保留膽紅素的能力[30]，在20 世紀60 年代中期就已被用于增加膽紅素的結(jié)合和排泄，但苯巴比妥起效較慢，在可以提供光療及換血等治療的情況下并不常規(guī)推薦使用。白蛋白可以轉(zhuǎn)運未結(jié)合膽紅素，地塞米松和氯貝特可以誘導葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶，使未結(jié)合膽紅素更多轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合膽紅素[31]，口服鋅可能可以通過降低膽紅素腸肝循環(huán)來降低血清膽紅素水平而降低新生兒高膽紅素血癥的風險，因此這些藥物被認為可以用于輔助治療HDN引起的高膽紅素血癥，但缺乏足夠的臨床證據(jù)。以上這些方法基本只能去除已形成的膽紅素，但在ABO HDN 中減少膽紅素的產(chǎn)生可能是一種更合乎邏輯的方法，合成血紅素類似物金屬卟啉是血紅素加氧酶（HO）的競爭性抑制劑，可以用來抑制血紅蛋白代謝成為膽紅素，其使用已被提議作為預防或治療嚴重高膽紅素血癥的替代策略。有研究表明，使用金屬卟啉可以有效降低患兒的膽紅素水平及光療時長[32]，并且沒有嚴重的不良反應。迄今為止研究的幾乎所有金屬卟啉都是非選擇性HO 抑制劑，HO 抑制劑的應用應考慮到作用時間、效果、應用方式、不良反應等方面，所以對于金屬卟啉的臨床應用，還需要更多的研究[33]。

3.2 貧血的治療 貧血的主要治療有輸血及換血，在紅細胞生成過程中，足量的促紅細胞生成素、葉酸、鐵和維生素E是必不可少的，給予這些營養(yǎng)物質(zhì)可能對ABO HDN 中貧血的治療有有益的效果。

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