烏司奴單抗治療克羅恩病39例短期臨床效果及對炎性反應的影響

周桐桐 陳偉杰 王燕燕 羅蕾蕾 薛紅 卞兆連

[摘 ? 要] ? 目的：分析烏司奴單抗（ustekinumab，UST）治療克羅恩病（Crohn disease，CD）的短期臨床療效及對炎性反應的影響。方法：39例難治性中重度克羅恩病患者接受烏司奴單抗治療，采用相關實驗室檢查、克羅恩病活動指數（CDAI）及克羅恩病簡化內鏡評分（SES-CD）進行評估。結果：UST治療16周時WBC為5.09（4.02，6.19）×109/L，CRP為2.33（2.01，4.22）mg/L，ESR為13.50（9.00，15.50）mm/h，Fc為31.3（24.10，56.40）μg/g，分別低于初次治療時的6.22（5.48，8.45）×109/L、4.36（1.31，12.77）mg/L、20.00（15.50，35.5）mm/h和46.40（34.70，103.70）μg/g，差異均有統計學意義（P<0.05）；UST治療16周時HGB為134.33±14.08 g/L，ALB為41.95（36.82，44.80）g/L，分別高于初次治療時的117.82±17.49 g/L和39.10（31.00，40.40）g/L，差異均有統計學意義（P<0.05）。UST治療16周時CDAI評分為127.00（104.00，260.00）分，低于初次治療時的283.00（197.00，352.00）分，差異有統計學意義（P<0.05）。治療16周時21例（53.80%）達到臨床緩解，28例（71.80%）為臨床應答。12例患者治療后復查結腸鏡或小腸鏡，治療16周時SES-CD評分為3.00（3.00，3.00）分，低于初次治療時的4.00（4.00，5.50）分，差異有統計學意義（P<0.05），2例患者（16.67%）達到內鏡緩解，7例患者（58.3%）達到內鏡應答。結論：UST可有效控制難治性CD患者的炎性反應，短期療效較好。

[關鍵詞] ? 克羅恩病；烏司奴單抗；臨床療效；炎性反應

[中圖分類號] ? R574.62 [文獻標志碼] ? B [DOI] ? 10.19767/j.cnki.32-1412.2023.06.003

臨床上常使用糖皮質激素、5-氨基水楊酸、免疫抑制劑、生物制劑等治療克羅恩病（Crohn disease，CD），其中生物制劑具有快速起效、用藥便捷、安全可耐受以及可以長期維持黏膜愈合的優點成為治療中重度CD的主要方法，但實際上仍有部分患者未能獲得臨床緩解，癥狀反復加重，因此需要及時選擇合適的生物制劑以達到理想效果[1-2]。2016年美國食品藥品監督管理局及歐盟委員會批準烏司奴單抗（ustekinumab，UST）治療對一線治療反應不足或有藥物禁忌的中至重度活動性CD患者[3]，已有大量研究證實UST治療CD安全且有效，可有效控制腸道炎癥水平[4-6]。本文選擇2022年1月—2023年3月南通市第三人民醫院收治的39例難治性中重度克羅恩病患者，評估UST治療CD的短期臨床療效。

1 ? 資料與方法

1.1 ? 一般資料 ? 難治性中重度克羅恩病患者39例，其中男性25例，女性14例；年齡14～59歲，平均37.3±11.9歲；確診年齡：≤16歲1例（2.56%），17～40歲28例（71.79%），＞40歲10例（25.64%）；病程1～21年，平均6.0±4.8年；首發癥狀：腹痛腹瀉35例（89.74%），肛周病變8例（20.51%）；病變部位：回腸末段13例（33.33%），結腸2例（5.13%），回結腸20例（51.28%），回腸末段+上消化道1例（2.56%），回結腸+上消化道3例（7.69%）；疾病行為：非狹窄非穿透9例（23.08%），狹窄24例（61.54%），穿透1例（2.56%），狹窄+穿透5例（12.82%）；存在肛周病變17例（43.59%），不存在肛周病變22例（56.41%）；既往使用藥物：糖皮質激素8例（20.51%），5-氨基水楊酸30例（76.92%），免疫抑制劑21例（53.85%），生物制劑29例（74.36%）；既往手術史：腸部分切除術8例（20.51%），肛周手術6例（15.38%）；并發癥：腸梗阻8例（20.51%），腸穿孔2例（5.13%）；更換為UST治療原因：疾病活動29例（82.86%），過敏2例（5.71%），肝損害2例（5.71%），合并感染1例（2.86%），用藥不便1例（2.86%）。納入標準：（1）符合2018年中華醫學會消化病學分會制定的《炎癥型腸病診斷與治療的共識意見》中CD臨床表現、結腸鏡檢查等診斷標準[7]；（2）中重度克羅恩病患者；（3）臨床資料及隨訪資料完整；（4）自愿參加本研究，簽署知情同意書。

1.2 ? 治療方法 ? 烏司奴單抗初次誘導緩解采用靜脈滴注，體質量<55 kg給予260 mg，體質量55～85 kg給予390 mg，體質量>85 kg給予520 mg，之后每8周皮下注射90 mg維持治療[8]。

1.3 ? 觀察指標 ? 在每次烏司奴單抗治療時進行相關實驗室檢查和病情評估。（1）實驗室指標：炎癥指標包括C反應蛋白（CRP）、白細胞計數（WBC）、血沉（ESR）和糞鈣衛蛋白（fecal calprotectin，Fc），營養指標包括血紅蛋白（HGB）和白蛋白（ALB）水平。（2）克羅恩病活動指數（Crohn disease activity index，CDAI）評分：該評分表包含腹瀉次數、腹痛程度、腸外表現、腹部包塊等項目，各項分值之和為總分，CDAI≥150分為活動期，CDAI＜150分為臨床緩解，下降幅度≥70分為臨床應答。（3）克羅恩病簡化內鏡評分（Crohn disease simplifies endoscopic scoring，SES-CD）：主要從潰瘍大小、潰瘍覆蓋面、是否狹窄、受累腸壁覆蓋面、受累腸壁數目等指標對腸道黏膜愈合狀況進行評價。每項指標評分0～3分，SES-CD評分0～2分定義為內鏡下黏膜愈合。SES-CD評分≤2分為內鏡緩解；SES-CD評分下降≥50% 為內鏡應答。（4）不良反應：記錄治療期間各種不良反應的發生。

1.4 ? 統計學處理 ? 應用IBM SPSS 25.0及Graphpad prism統計學軟件進行數據分析。計數資料以頻數和率表示；符合正態分布的計量資料以x±s表示，組間比較采用單因素方差分析；不符合正態分布的計量資料以中位數（四分位數）表示，組間比較采用Krusskal-Walis H檢驗。P<0.05為差異具有統計學意義。

2 ? 結 ? ? ?果

2.1 ? 實驗室指標 ? UST治療16周時患者WBC、CRP、ESR和Fc水平低于初次治療時，HGB和ALB水平高于初次治療時，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 ? 克羅恩病活動指數 ? UST治療16周時CDAI評分為127.00（104.00，260.00）分，低于初次治療時的283.00（197.00，352.00）分，差異具有統計學意義（P<0.05）。治療16周時達到臨床緩解21例（53.80%），臨床應答28例（71.80%）。

2.3 ? 克羅恩病簡化內鏡評分 ? 12例患者UST治療后復查結腸鏡或小腸鏡，治療16周時SES-CD評分為3.00（3.00，3.00）分，低于初次治療時的4.00（4.00，5.50）分，差異具有統計學意義（P<0.05），2例（16.67%）達到內鏡緩解，7例（58.3%）達到內鏡應答。

2.4 ? 不良反應 ? 靜脈輸注UST后出現腸梗阻2例（5.13%），予以禁食及營養支持后緩解，未因不良反應停止治療。其余患者均未發現輸液反應、藥物過敏、機會性感染、自身免疫、肝腎功能受損、神經系統障礙等不良反應。

3 ? 討 ? ? ?論

臨床上應根據炎癥性腸病活動性確定治療計劃，評估療效和預后。近些年生物制劑治療克羅恩病有著飛躍性進展，抗腫瘤壞死因子-α（TNF-α）制劑英夫利西單抗（infliximab，IFX）和阿達木單抗（adalinumab，ADA）是臨床上使用最廣泛的一線治療藥物，而UST一般作為抗TNF-α治療失敗后的二線藥物。

UST是針對IL-12/23亞單位p40的單克隆IgG1抗體，可抑制炎癥因子信號傳導和多種效應細胞激活，對腸道內外的炎性反應均有抑制作用[9]。為了評估UST治療難治性CD患者的療效，世界各地開展了多中心、隨機對照臨床研究。CAO等[5]對122例克羅恩病患者進行研究，顯示UST治療第8周的臨床緩解率和臨床應答率分別為54.2%和62.9%，第20周的臨床緩解率和臨床應答率分別為64.9%和83.6%。其中第8周將UST作為一線治療的患者臨床緩解率為75.0%，而TNF-α拮抗劑治療后更換為UST的患者臨床緩解率為52.5%，表明UST一線治療效果優于二線治療，對抗TNF-α治療失敗患者有一定治療效果。IBORRA等[10]研究發現UST治療患者中47%在第8周達到臨床緩解，58%在第14周達到臨床緩解，炎癥負荷減輕。吳松婷等[11]對87例難治性CD患者的臨床資料進行回顧性研究，其中大部分患者為UST二線治療，28周后臨床應答率為76.0%，臨床緩解率為68.0%，認為UST對抗TNF-α治療或傳統治療失敗患者有效，對腸腔狹窄患者應嚴格評估，以進行重新靜脈誘導或增加藥物劑量。

本研究結果顯示，UST治療16周時患者WBC、CRP、ESR和Fc水平低于初次治療時，HGB和ALB水平高于初次治療時，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療16周時CDAI評分為127.00（104.00，260.00）分，低于初次治療時的283.00（197.00，352.00）分，差異有統計學意義（P<0.05）。治療16周時臨床緩解率53.80%，臨床應答率71.80%，內鏡緩解率16.67%，與文獻報告基本一致。治療后有2例患者內鏡下觀察腸腔狹窄情況有所改善，3例患者影像學復查腸腔狹窄情況較前減輕。本組有2例患者靜脈輸注UST后出現腸梗阻，予以禁食及營養支持后緩解，未中止治療。表明烏司奴單抗治療難治性中重度克羅恩病可有效控制炎性反應，短期療效較好。本研究為單中心研究，樣本量較小，需要增加例數并進行長期療效觀察。

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[收稿日期] 2023-03-23

（本文編輯 ? 繆宏建）