面對新型冠狀病毒感染疫情，高血壓患者如何正確選擇降壓藥物

首都醫科大學附屬北京朝陽醫院 那開憲

在我國血壓與心血管事件風險的相關性，遠高于其他危險因素，我國卒中高發，血壓為首要危險因素。眾所周知，一旦確診高血壓病，絕大多數患者將終身服用抗高血壓藥物。腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）系統對于高血壓病的發生、發展有著極其重要的作用，自20世紀80年代以來，大量循證醫學證據顯示血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）對于高血壓患者具有良好的靶器官保護作用和心血管終點事件預防作用。近些年來，國內外指南一致推薦將ACEI或ARB作為抗高血壓的一線治療藥物。自從2019年12月湖北省武漢市暴發了新型冠狀病毒（2019-nCoV）感染的肺炎疫情，以武漢市為中心，疫情迅速蔓延至全國各地。截止2020年3月1日全國確診2019-nCoV感染者近8萬人，死亡近3000人。2019-nCoV感染的肺炎疫情也同時在日本、韓國、美國、英國、法國等70余個國家蔓延。在這個非常時期，有一些高血壓患者以往服用ACEI或ARB效果很好，但由于過分相信一些短信、微信的傳言，紛紛到醫院要求改換降壓藥物。張先生就是其中一員。

病例

張先生，66歲，退休教師，高血壓20年，20年前單位體檢發現高血壓，血壓140-150/90-100mmHg，由于無癥狀，血壓不太高，未服用降壓藥物。兩年后，在講課過程中感到頭暈，測血壓140/98mmHg，到醫院看病，醫生建議服用吲達帕胺治療。為了更好控制血壓，自己購置了一個電子血壓表，經常測量血壓，服藥后血壓控制滿意。爾后張先生一直服用吲達帕胺達5年，由于后來自己無任何不適，逐漸就忽略了對血壓的監測。10年前，因乏力找筆者看病，經檢查血壓130/80mmHg，血鉀低（3.0mmol/L），同型半胱氨酸34，低密度脂蛋白膽固醇4.26mmol/L，其他檢查均無異常發現。筆者考慮乏力原因與低鉀有關，建議他停用吲達帕胺，服用馬來酸依那普利葉酸片。張先生問為什么不能繼續服用吲達帕胺，這個藥物他服用多年效果很好，而且他曾經上網看了不少資料，均一致認為這類藥物是高血壓患者首選藥物。筆者告訴他這個藥物是高血壓的一線治療藥物，但是長期服用有一部分患者會引發低鉀、高脂血癥及血糖水平高，盡管服用吲達帕胺后血壓控制滿意，但是這個藥物的副作用在張先生身上已經有所表現，乏力與低鉀有關，血脂高也可能與長期服用吲達帕胺有關。根據張先生血中同型半胱氨酸高，屬于H型高血壓，這種類型高血壓容易發生腦卒中。國家大數據分析表明H型高血壓缺乏葉酸及B族維生素，因而易發生腦卒中，如果在降壓治療基礎上給予葉酸，可以明顯降低腦卒中的發病率。馬來酸依那普利屬于血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）中的一種藥物，臨床實踐表明ACEI類藥物對于高血壓患者不僅具有良好降壓作用，而且具有良好的靶器官保護和心血管終點事件預防作用，沒有低血鉀副作用，并且馬來酸依那普利在所有ACEI藥物中降壓效果是最好的，馬來酸依那普利與葉酸合成一種藥物，可以減少服藥種類，大大提高了患者服藥的依從性。聽了筆者的解釋，張先生十分高興并同意服用這個藥物。張先生一直服用這個藥物至去年年底，血壓控制滿意。去年底張先生聽說在2019-nCoV感染的肺炎疫情期間服用這類藥物會使高血壓患者易發生2019-nCoV感染，而且影響血壓的控制。于是到醫院要求換藥，醫生給他改服絡活喜降壓藥物，自從服用絡活喜后，張先生血壓發生波動，還出現頭暈、頭沉癥狀，下肢水腫。于是找筆者看病，筆者告訴張先生，他本來服用馬來酸依那普利葉酸片數年來證明降壓效果很好，也沒有產生不適癥狀，不建議他換藥。張先生又沒有感染2019-nCoV，在疫情期間做到盡量不出門、不聚集，必須出門時戴好口罩，回家勤洗手就可以做到有效防護。他在微信上看到的一些說法，目前缺乏動物和臨床研究數據，是不值得相信的。張先生聽了筆者的話后，立即換回原來的藥物。以后多次電話詢問張先生均稱血壓恢復正常，無任何不適。

ACEI及ARB的臨床作用

ACEI是通過抑制ACE活性，減少血管緊張素Ⅱ的生成，導致血管舒張、血容量減少、血壓下降。ACEI還有抑制緩激肽進一步降解的作用，緩激肽通過刺激一氧化氮的產生引起血管舒張，血液中緩激肽水平的增加，可以改善細胞內皮功能，在ACEI保護心血管的功能中起到非常重要的作用。ACEI通過增強脂肪細胞分化、利用，改善胰島素信號傳遞障礙，降低患者胰島素抵抗。ACEI還具有減少蛋白尿作用，對肥胖、糖尿病和心臟、腎臟靶器官受損的高血壓患者具有較好的療效。綜上所述，血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）降壓作用顯著，臨床應用廣泛，是高血壓治療的基石之一。ARB對Ang II有阻滯作用，ARB不抑制緩激肽的降解，不引起緩激肽和P物質的積聚，不引起咳嗽、血管性水腫等副作用，ARB與ACEI相比對血鉀影響較小。ARB和ACEI一樣，除具有降低血壓作用外，還具有對心臟和腎臟的保護作用。

新型冠狀病毒是如何進入人體的

新型冠狀病毒外表面有一個個凸起的蛋白質，被稱為Spike蛋白。正是這種蛋白與呼吸道上皮細胞表面的血管緊張素轉化酶2（ACE2）的相互結合，才讓新型冠狀病毒經人ACE2受體侵入細胞，感染人體呼吸道的上皮細胞。新型冠狀病毒進入細胞后，ACE2蛋白被下調，ACE2的數量減少，肺組織受到損傷，造成肺功能衰竭。因此，表達ACE2的細胞或可作為靶細胞，易被2019-nCoV感染。

ACE2與RAAS系統

RAAS是心血管系統中最為重要的調節系統。RAAS系統的調控，首先由腎臟近球細胞產生的腎素作用于血管緊張素原（肝臟合成）生成無活性的十肽血管緊張素Ⅰ。血管緊張素Ⅰ在肺泡與腎臟上皮細胞表面的血管緊張素轉換酶（ACE）的作用下生成具有活性的八肽血管緊張素Ⅱ，血管緊張素Ⅱ可作用于血管緊張素受體1（AT1）發揮其升壓、促凋亡、促增殖等作用。ACE2和ACE的作用不一樣，當Ang I由ACE轉化成強效血管收縮劑Ang II時，ACE2可裂解Ang I，產生為無活性的血管緊張素1-9肽，然后可以通過ACE降解Ang II生成七肽Ang 1-7。研究表明ACE2水解Ang II的效率是其水解Ang I效率的400倍，說明ACE2主要通過水解Ang II這一途徑生成Ang（1-7）。Ang（1-7）通過作用于Mas受體，起到舒張血管、抗增生、抗氧化應激的心血管保護作用。血管緊張素Ⅱ又會被肺泡表面的ACE2降解為血管擴張肽（Ang1-7），后者通過Mas受體發揮抑制RAAS的作用，比如擴張血管，降低血壓，抑制增生，抑制凋亡等，上述作用可理解為ACE2/Ang1-7/Mas軸的心血管保護作用。RAAS系統是通過正向的ACE-Ang II-AT1軸和負向的ACE2/Ang1-7/Mas軸的雙向調節達到血壓調節的動態平衡。腎素抑制劑、血管緊張素轉化酶抑制劑ACEI和血管緊張素受體拮抗劑ARB均是通過負性抑制ACE-Ang II-AT1軸來發揮其降壓和心血管保護作用的。

2019 -nCoV感染的肺炎疫情期間ACEI/ARB是否適合高血壓患者服用

ACE2是ACE的同源物，ACE和ACE2是作用相反的一對“兄弟”。在包括高血壓、動脈粥樣硬化性心血管疾病、心力衰竭等心血管疾病中扮演重要角色。ACE2通過將部分血管緊張素II（Ang II）轉化為Ang（1-9）或者Ang（1-7），而后者在體內對心血管疾病具有調節血壓、抗動脈粥樣硬化的形成和改善心功能等重要作用。因此，ACE2可以通過降解血管緊張素II以及升高Ang（1-7）獨特作用，產生心血管系統的保護作用。因此，如果ACE2途徑受到嚴重影響，其對抗RAS系統的心血管保護作用也可能會被削弱。

研究發現，ACE2是2019-nCoV感染的重要靶點。冠狀病毒與ACE2結合，可以引起該蛋白的大量降解，下調ACE2/Ang1-7/Mas軸的心血管保護和降壓作用，因此，ACE2降血壓的能力下降。相關研究表明，在2019-nCoV感染期間高血壓患者中也發現ACE2的表達量降低，故在新型冠狀病毒感染期間ACE2降血壓的能力下降。由于ACE2是2019-nCoV的功能受體，因此在應用ACEI或ARB時應充分考慮其安全性以及對疾病潛在的影響，筆者認為對于新型冠狀病毒肺炎合并高血壓的患者，如果正在服用ACEI或ARB，建議改為鈣離子拮抗劑（CCB）。對于重癥患者，可以使用緩激肽受體阻斷劑或直接腎素抑制劑阿利吉侖。如果發生低血壓，應該停用降壓藥物。如果患者沒有2019-nCoV感染，就沒有必要停服ACEI或ARB。必須指出的是關于ACEI/ARB使用會增加ACE2表達，從而增加冠狀病毒感染幾率，目前缺乏動物和臨床研究數據。