上海藥物所構建光酶雙響應性仿生遞藥納米粒整合化療-光熱療法治療三陰性乳腺癌

近日，中國科學院上海藥物研究所李亞平研究員、尹琦研究員團隊，與南京醫科大學徐華娥教授團隊合作，設計了一種光-酶雙響應性仿生納米粒（HDC-DM），用于共遞送紫杉烷類藥物多西他賽和骨化三醇，為治療三陰性乳腺癌開辟新的遞藥策略。該研究成果于2022年12月1日在線發表于Advanced Functional Materials。

三陰性乳腺癌由于缺乏相關受體難以采用激素和HER2抗體治療，臨床上，基于紫杉烷類藥物的化療是其一線治療方案。除腫瘤靶向性差導致其響應率較低、毒副作用大之外，紫杉烷類藥物會誘發癌細胞轉移。骨化三醇能夠調節多條腫瘤相關信號通路，與化療藥物聯用可對抗其引起的轉移。但是有效劑量的普通骨化三醇注射給藥后易導致嚴重的高鈣血癥等毒副作用。因此，化療藥與骨化三醇的聯用亟需新的遞藥策略，提高靶部位藥物濃度，降低毒副作用。基于紅細胞膜的仿生納米遞藥系統能延長藥物血液循環時間，被動增加瘤內藥物分布，但膜內藥物釋放不足、腫瘤滲透性差等問題限制了其療效。

多西他賽和骨化三醇分別與硫酸乙酰肝素偶聯，合成前藥，制備混合膠束；制備納米尺寸的紅細胞膜并采用光敏劑DiR修飾，修飾后的紅細胞膜覆蓋在混合膠束表面，制成HDC-DM。由于紅細胞膜的保護，HDC-DM能夠避免體內單核巨噬系統的識別和清除，在體內血液循環中保持穩定。通過增強的滲透與滯留效應蓄積到腫瘤部位后，經近紅外激光（808nm）照射，DiR產生光熱效應，破壞了紅細胞膜，使膠束釋放，在腫瘤高表達的乙酰肝素酶的作用下，硫酸乙酰肝素降解，多西他賽和骨化三醇釋放。光熱療法增強了腫瘤滲透性，使藥物能進入腫瘤深部的細胞中。化療藥物除直接殺傷癌細胞外，還誘導了免疫原性細胞死亡，激發了機體腫瘤免疫應答。

該研究表明，在4T1乳腺癌小鼠模型中，與游離給藥組相比，HDC-DM使瘤內多西他賽和骨化三醇的濃度分別提高了1.7和2.5倍。荷瘤小鼠注射HDC-DM并配合近紅外激光照射腫瘤后，抑瘤率達77%。此外，骨化三醇使瘤內BCL-2、基質金屬蛋白酶-9水平下調，E-鈣粘蛋白水平上調，肺內CCL-2水平下調，抑制了82%的肺部轉移灶形成。引流淋巴結中成熟樹突狀細胞比例和瘤內CD8+T細胞比例均顯著增加，干擾素-γ分泌增加。納米粒組小鼠未出現體重下降、高鈣血癥和白細胞抑制等副作用，延長了小鼠生存期。該研究為多種療法聯用治療三陰性乳腺癌以及藥物的體內遞送提供了新的思路。

上海藥物所李亞平研究員、尹琦研究員，南京醫科大學徐華娥教授為論文共同通訊作者，上海藥物所-南京醫科大學聯合培養博士研究生吳庭、博士后郎天群為論文第一作者。該研究得到了國家自然科學基金、南京醫科大學高層次人才啟動基金等項目的資助。