中山大學方堅鴻、莊詩美團隊鑒定肝癌轉(zhuǎn)移相關的線粒體定位微肽

近日，中山大學方堅鴻、莊詩美課題組在國際癌癥權(quán)威雜志Cancer Research發(fā)表題為“Mitochondrial micropeptide STMP1 enhances mitochondrial fission to promote tumor metastasis”的研究論文，鑒定了線粒體內(nèi)膜定位的微肽STMP1是調(diào)控線粒體分裂的關鍵因子，并揭示了STMP1在肝癌轉(zhuǎn)移中的促進作用。

在人類基因轉(zhuǎn)錄組中，存在大量小的開放閱讀框（sORF），它們先前被注釋為非編碼RNA或蛋白質(zhì)編碼基因的非翻譯區(qū)域。新近的證據(jù)表明，這些sORF可能編碼少于100個氨基酸的微肽。迄今為止，一小部分sORF編碼的微肽已被功能表征，但仍需要進行更廣泛的研究，以鑒定新的微肽的功能和調(diào)控網(wǎng)絡。中山大學生命科學學院莊詩美教授團隊針對功能性微肽的挖掘已進行了一系列的研究，利用體外實驗以及基因敲除小鼠模型，發(fā)現(xiàn)并鑒定了線粒體定位微肽MPM在肌肉分化以及肝癌轉(zhuǎn)移的重要作用；同時，也揭示了另一個線粒體定位微肽STMP1在癌細胞的細胞周期調(diào)控中的關鍵功能。

線粒體作為細胞動力源的細胞器，對各種細胞活動至關重要，包括生長、凋亡和遷移。線粒體的功能由線粒體融合與分裂之間的平衡動態(tài)控制。已有研究表明，線粒體融合或分裂的失調(diào)會導致線粒體功能障礙，并與包括癌癥的多種疾病有關。線粒體分裂的關鍵步驟是將馬達蛋白相關因子DRP1從細胞質(zhì)募集到線粒體外膜，在那里它結(jié)合其受體FIS1和線粒體分裂因子（MFF），執(zhí)行線粒體的分裂。到目前為止，控制DRP1募集和激活的機制尚不完全清楚。并且，線粒體內(nèi)膜是由何種機制響應并參與線粒體分裂也是一直以來懸而未決的問題。

課題組首先發(fā)現(xiàn)STMP1表達水平在多種癌種腫瘤組織中顯著上調(diào)，尤其引人注意的是，STMP1的蛋白水平在轉(zhuǎn)移的肝癌病人標本中發(fā)生進一步上調(diào)，并且其高表達與患者不良預后顯著相關。功能實驗顯示，STMP1可以促進DRP1的磷酸化激活，進而促進線粒體的分裂與腫瘤細胞的遷移。進一步的研究揭示，過表達STMP1導致的線粒體分裂，可以使線粒體重新分布至細胞前端并促進偽足形成。采用DRP1的特異抑制劑阻止線粒體分裂，可以抑制STMP1過表達誘導的偽足形成和細胞遷移，并可以在體內(nèi)阻斷STMP1過表達導致的腫瘤轉(zhuǎn)移。深入的機制研究顯示，SMTP1可以與肌球蛋白重鏈因子9（MYH9）相互作用，后者可以介導DRP1的線粒體定位以及激活。該研究揭示，微肽STMP1作為一種新的線粒體分裂機器的調(diào)控組分，在肝癌轉(zhuǎn)移過程中扮演了重要角色。針對具有高轉(zhuǎn)移復發(fā)特性的肝癌，該研究為靶向線粒體動態(tài)這一全新的治療策略提供了新的干預靶點和理論依據(jù)。

中山大學生命科學學院的特聘副研究員謝忱博士為該論文的第一作者，2020屆畢業(yè)生王豐儀碩士為共同第一作者，中山大學生命科學學院方堅鴻副教授和莊詩美教授作為論文的共同通訊作者。