中國科學院分子細胞科學卓越創新中心發現Zeb1調控血管內皮干細胞靜息的機制

近日，中國科學院分子細胞科學卓越創新中心（生物化學與細胞生物學研究所）曾藝研究團隊以“Activation of Wnt/β-catenin signaling by Zeb1 in endothelial progenitors induces vascular quiescence entry”為題在Cell Reports上在線發表最新研究成果。該研究揭示了Zeb1通過調節Wnt/β-catenin信號通路調控血管內皮干細胞靜息狀態的機制。

血管循環系統對生物體各組織器官的發育和損傷修復至關重要。血管通過新生、擴張、重塑，在各器官中建立有效的供給網絡，維持組織穩態。當充足的血管網絡形成后，主導血管新生的內皮干細胞會從活躍的增殖狀態轉換進入靜息狀態，而靜息調控的失衡則會導致血管過度增長并引發血管疾病。準確地調控內皮干細胞的靜息和激活是維持組織中血管穩態的關鍵。然而，調控內皮干細胞進入靜息狀態的機制仍不明確。

該團隊前期的研究揭示了成體血管內皮干細胞的特異性蛋白標記物Procr（Cell Research 2016），并進一步發現Procr+內皮祖細胞同樣存在于胚胎早期發育階段（Development 2022）。在該研究中，研究團隊發現并解析了Zeb1調控血管內皮干細胞靜息狀態的分子機制。在靜息建立過程中，隨著內皮干細胞增殖活性的下調，Zeb1的表達水平迅速上調；在小鼠模型中發現特異性的Zeb1敲除會引發血管內皮細胞持續增殖，導致血管的過度增生以及血管畸形。

通過RNA-seq和ATAC-seq的結合分析，研究發現Zeb1通過直接抑制Wif1的表達，從而激活Wnt/β-catenin信號通路來抑制內皮干細胞的增殖；而抑制Wif1可以挽救Zeb1缺失引起的內皮干細胞持續增殖。更重要的是，在進入靜息狀態的發育階段通過體內局部注射NGS來激活Wnt/β-catenin信號通路可以有效改善Zeb1突變體的血管發育缺陷。該項工作揭示了Zeb1作為血管發育過程中的重要檢查點，通過Zeb1-Wif1-Wnt/β-catenin信號軸來調控內皮干細胞的活性狀態，確保血管穩態的建立。同時，提供了一種新的Wnt/β-catenin信號的藥理學激活作為潛在治療血管增生類疾病的方法。