鄭玉玲治療胰腺癌的用藥規律及學術思想分析*

朱燃培，張亞玲，魏丹丹，鄭玉玲

1.河南中醫藥大學，河南 鄭州 450046； 2.河南中醫藥大學第一附屬醫院，河南 鄭州 450000

胰腺癌是指胰外分泌腺的惡性腫瘤，主要表現為劇烈腹痛、食欲不振、黃疸、進行性消瘦等[1]，是臨床常見的消化道惡性腫瘤，發病率逐年升高，早期診斷困難，早診率僅為5%，臨床治療棘手，5年生存率不足10%，預后極差[2-3]。2020年世界衛生組織國際癌癥研究機構(IARC)發布《2020全球癌癥報告》，我國胰腺癌新發病例12萬例，位列我國惡性腫瘤發病率的第8位；胰腺癌死亡病例約12萬例，分別居于男性和女性腫瘤相關死因的第6位和第8位[4]。目前對于惡性腫瘤的非手術療法，如放療、化療、介入、靶向、免疫等，對于胰腺癌的療效顯然不如其他癌種[5-6]。中醫藥作為一種綜合治療方法，在胰腺癌的治療方面有獨到的優勢。

鄭玉玲教授，醫學博士，博士研究生導師，全國首屆岐黃學者，全國第六批老中醫藥專家經驗繼承指導老師。鄭教授長期從事中醫藥防治惡性腫瘤疾病的理論和臨床研究，對多種惡性腫瘤的治療經驗豐富，療效顯著。本文以數據分析為載體，收集鄭玉玲教授臨床治療胰腺癌的37例醫案，通過文獻研究、數據挖掘的方法對高頻中藥、方劑及其藥物規律進行頻數分析、聚類分析和關聯規則分析[7-8]，系統總結了鄭玉玲教授診療胰腺癌的辨治思路及用藥經驗，以期為中醫藥治療胰腺癌提供更多臨床思路與方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料采用回顧性研究，收集2018年1月至2021年1月鄭玉玲教授于河南中醫藥大學第一附屬醫院國醫堂、河南中醫藥大學第三附屬醫院國醫堂門診病例，入選患者37例，累計就診次數87次；入選42首處方，累計頻次110次；入選中藥149味，累及頻次1 448次；依據納入標準與排除標準選擇病例。

1.2 診斷標準參照2018年國家衛生健康委員會頒布的《胰腺癌診療規范》[9]。

1.3 病例納入標準①經影像學檢查、組織穿刺、病理學診斷等，確診為胰腺癌者；②年齡、性別不限；③病歷基本信息完善，如姓名、性別、年齡等。

1.4 病例排除標準①轉移至胰腺的惡性腫瘤；②就診信息不完善，缺少中藥處方等信息者。

1.5 病例剔除標準不符合納入標準而被誤錄的病例。

1.6 中藥名稱規范和錄入規范依據《中藥學》[10]對中藥名稱、性味、歸經、功效分類進行統一規范；同一藥物有別名的，統一藥名，如“蒟蒻”統一為“蛇六谷”，“山萸肉、酒萸肉”統一為“山茱萸”；以藥材產地命名的，均采用學名，如“懷山藥”為“山藥”，“廣木香”為“木香”；多種藥物同用簡寫的，均獨立拆分，如焦三仙為“炒山楂、炒神曲、炒麥芽”，“煅龍牡”為“煅龍骨、煅牡蠣”；如以一味中藥出現一次為計數來統計該中藥應用次數，若一味中藥入多經，則分別進行計數。同理，進行藥物的性味和功效統計[11]。

1.7 方劑名稱規范和錄入規范部分相同方劑而命名不一的，統一規范名稱：如失笑丸、枳實消痞湯與枳實消痞丸，實為同一方劑，統一錄入為枳實消痞湯；一次就診兩方或多方合用或同時兩個處方以上的，分別錄入。

1.8 術語規范化根據就診信息將患者臨床癥狀按照《中華中醫藥學會標準腫瘤中醫診療指南》《中藥新藥臨床研究指導原則》標準規范化。如“無力、體力差、身體虛弱”統一規范為“乏力”；“飲食減少、食少”統一為“納差”；“不想吃飯、不欲進食、厭食”統一為“食欲不佳”；“腰痛、背痛”統一為“腰背痛”；“大便干、便干”統一為“大便干結”；“便溏、大便稀”統一為“大便溏薄”；“大便不規律、大便時干時稀”統一為“大便不調”。

1.9 統計學方法將符合條件的病歷信息錄入Excel表格中，建立數據庫，運用IBM SPSS Statistics 25.0進行頻數、聚類分析、因子分析，運用SPSS Modeler18.0進行關聯規則分析，運用Gephi 0.9.2進行復雜網絡分析。

2 結果

2.1 一般資料分析入選37例患者，就診年齡 35～86(65.16±2.04)歲。男21例，占比56.8%；女16例，占比43.2%。

2.2 常用方劑頻數分析經整理后，選用42首處方，使用頻率最高的為枳實消痞湯和大柴胡湯，出現頻率為16.364%，出現頻率最高的前3位處方排序如下，枳實消痞湯18次(16.364%)、大柴胡湯18次(16.364%)、人參健脾丸6次(5.455%)。方劑分布見表1。

表1 使用頻率最高前10位方劑頻數分布 (次)

2.3 高頻方劑主癥標準化分析數據分析顯示高頻方劑為枳實消痞湯和大柴胡湯，均為18次，根據檢索數據，篩選應用兩方所有患者，根據提取的主要癥狀，分別建立枳實消痞湯、大柴胡湯癥狀分布表。見表2、表3。

表2 枳實消痞湯癥狀分布表

表3 大柴胡湯癥狀分布表

2.4 中藥功效分析納入42首處方中的149味中藥，主要來自19個功效分類，其中補虛藥應用頻次及中藥種類最多，分別為294次、25味，應用相對較多的前10位見表4。

表4 高頻中藥功效分布表

2.5 中藥應用情況分析納入的110首處方共選取中藥149味，總頻次為1 448次。排名前8位的中藥排序如下：炒神曲58次(70.732%)、延胡索57次(69.512%)、炒麥芽56次(68.293%)、柴胡48次(58.537%)、炙甘草47次(57.371%)、麩炒白術45次(54.878%)、麩炒枳實42次(51.220%)、厚樸42次(51.220%)，出現頻率均>50%，排名前30位的中藥(頻數≥17)分布見表5。

表5 常用中藥排名前30位分布情況

2.6 常用單味藥統計分析參照《中藥學》[10]《中華人民共和國藥典》(2020版)，對高頻中藥(頻數≥17次)進行單味藥性味歸經統計，結果如表6。

表6 高頻中藥性味、歸經統計

2.7 高頻中藥四氣、五味、歸經的統計分析對高頻中藥的四氣、五味、歸經進行統計分析發現，高頻中藥以溫性最多，440次，其次為寒性269次、平性212次，見圖1；藥味以辛味最多，出現525次，其次為苦味460次、甘味408次，見圖2；高頻中藥主要歸脾經(819次)、胃經(567次)較多，其次為肺經(471次)、肝經(313次)，見圖3。

圖1 高頻中藥四氣分布雷達圖

圖2 高頻中藥五味分布雷達圖

圖3 高頻中藥歸經分布雷達圖

2.8 高頻中藥聚類分析采用系統聚類法對高頻中藥(頻數≥17次)進行聚類分析，并繪制樹狀圖，詳見圖4。根據圖4所示，對標度20～25次的高頻中藥進行聚類分析，得出以下4個聚類方：第1類：柴胡、黃芩、天花粉、白芍、大黃、姜半夏；第2類：廣木香、砂仁、陳皮、生姜；第3類：干姜、郁金、桂枝、雞內金、莪術、藤梨根、延胡索、蛇六谷；第4類：炒神曲、炒麥芽、炒山楂、厚樸、當歸、麩炒枳實、清半夏、茯苓、黃連、麩炒白術、黨參、炙甘草。在最小的分類中得到1組對藥，炒神曲+炒麥芽。

圖4 聚類分析樹狀圖(頻數≥17)

2.9 高頻中藥因子分析對高頻中藥(頻數≥17次)采用IBM SPSS Statistics 25.0軟件進行因子分析。經KMO和Bartlett的球形度檢驗，KMO值為0.562，球形檢驗Approx.Chi-Square=1497.104，自由度=435，顯著性=0.000(<0.01)，適合因子分析。采用主成分抽取因子、最大方差法旋轉，載荷系數>0.3為有意義，最終提取出10個特征值>1的公因子，累積方差貢獻率75.873%。成分轉化矩陣見圖5，具體統計結果見表7。

圖5 旋轉空間中的成分圖(頻數≥17)

表7 旋轉后的成分矩陣

2.10 高頻中藥關聯規則分析使用SPSS Modeler18.0軟件對高頻藥物(使用頻數≥17次)進行關聯規則分析，建立“數據源→類型→網絡”關聯規則數據流，設置最小規則支持度59，置信度92，最大前項數為3，提升度≥1等條件挖掘常用方劑中的潛在藥物組合，得到核心藥物組合7個(表8)。高頻藥物關聯規則分析后其關聯網絡展示見圖6。

表8 核心藥物關聯規則

圖6 高頻藥物之間的關聯規則網絡展示

2.11 高頻中藥核心藥對分析使用SPSS Modeler18.0軟件對高頻藥物(使用頻數≥17次)進行關聯規則分析，建立“數據源→類型→網絡”關聯規則數據流，設置最大連接數80，強鏈接下限30等條件挖掘中醫常用藥對組合，得到核心藥物組合15個(表9)。

表9 常用中藥藥對組合

2.12 高頻中藥復雜網絡分析使用Gephi0.9.2軟件對高頻中藥組合進行復雜網絡分析，導入數據，在概覽中運行“統計-模塊化”，選擇布局“Fruchterman Reingold”，設置重力值為1；在數據資料中篩選邊權重≥20；預覽選擇：顯示邊，重新調整權重，Min.rescaled weight為5.0，Max.rescaled weight為60.0，勾選“彎曲”，得到高頻藥物組合復雜網絡圖，如圖7。

圖7 高頻藥物組合復雜網絡圖

3 討論

中醫藥對胰腺的認識最早可見于《難經》，如《難經·四十二難》云：“脾重二斤三兩，扁廣三寸，長五寸，有散膏半斤[12]。”明清時期王清任《醫林改錯》云：“脾之長短與胃相等……脾中有一管，體象玲瓏，易于出水，故名瓏管[13]?！苯F代醫家張錫純《醫學衷中參西錄》言：“脾有散膏半斤，即西人所謂甜肉汁，原系胰子團結而成，方書謂系脾之副臟[14]?！笨v觀歷代文獻，胰腺與脾臟雖然不能完全等同，但聯系緊密，亦可歸屬于中醫學中“脾”的范疇[15-18]。古代醫學典籍中并無胰腺癌的病名，根據其癥狀、體征、臨床表現，可將其歸于“積聚”“伏梁”“癥瘕”“黃疸”等疾病范疇[19]。鄭玉玲教授治療胰腺癌經驗豐富，現將思路總結如下。

3.1 鄭教授對胰腺癌病因病機的認識鄭玉玲教授認為胰腺隸屬于中醫學中“脾”的范疇，是消化系統的重要組成部分?！杜R證指南醫案》曰：“納食主胃，運化主脾；脾宜升則健，胃宜降則和。”脾胃同居中焦，主管氣機升降條達，或伏邪內動、或癌毒流注、或飲食不慎、或情志失常等，致氣機升降失宜，氣滯濕阻，津停為痰，氣滯成瘀，腫瘤為一實質性腫塊，總屬有形之痰結聚而成，故胰腺癌的病因病機不外乎虛、滯、痰、瘀，四者相互交雜，發為此病。

3.2 中焦論治，顧護脾胃，升降相宜鄭教授認為胰腺位于中焦，其病當以顧護脾胃為主，然肝膽亦居中焦，肝升肺降，脾升胃降，氣機協調，才能維持人體平衡，《素問·六微旨大論》云：“非升降，則無以生長化收藏[20]?！敝薪股凳б?，氣機不暢，則百病叢生，故治療上，不僅需要健脾養胃、化痰散結，做到升降相宜、氣機條暢更是關鍵[21-22]。

高頻中藥歸經分析顯示：入脾、胃經最多，分別是819次、567次；其次是肺經(471次)、肝經(313次)，“肝生于左，肺藏于右”，旨在“肝升肺降，脾升胃降”，調節一身上下之氣機。高頻中藥五味分析顯示：辛味最多，525次；其次是苦味，460次；意在辛開苦降，調節氣機。聚類分析第1類，藥物如下：柴胡、黃芩、天花粉、白芍、大黃、姜半夏，與公因子F5相同，以大柴胡湯為基礎方。大柴胡湯乃仲景名方，本為少陽陽明合病，表里雙解之劑，鄭教授多用此方治療胰腺癌伴陽明腑實之證，肝膽與脾胃互相關聯，疏泄肝膽則脾胃自通。公因子F1：黨參、茯苓、麩炒白術、炙甘草，為四君子湯成分，公因子F4：炒山楂、炒麥芽、炒神曲，為焦三仙，以健脾益氣為主。聚類分析第2類與公因子F6、F9相同：廣木香、砂仁、陳皮、生姜，以健脾化痰，理氣和中為主。中藥功效分類：第6類為化濕藥，第7類為理氣藥，脾喜燥惡濕，易為濕邪所困，濕阻氣機，故治理中焦，當祛濕與理氣并行。

3.3 追本溯源，寒熱并用，虛實共調鄭教授認為中焦病變最易產生寒熱錯雜、虛實夾雜之證。胰腺癌患者雖以溫健脾胃為主，但中焦之病，追本溯源，應謹記其病證特點。

高頻藥物四氣統計：溫性最多，頻數440次；其次是寒性，269次。公因子F7：桂枝、干姜、郁金、桂枝，交通上下表里內外，干姜性熱，郁金性涼，寒熱并用。聚類分析第4類，藥物如下：炒神曲、炒麥芽、炒山楂、厚樸、當歸、麩炒枳實、清半夏、茯苓、黃連、麩炒白術、黨參、炙甘草，以枳實消痞湯為基礎方。枳實消痞湯又稱為失笑丸，首載于《蘭室秘藏》，為半夏瀉心湯、枳術丸、四君子湯三方化裁而成[23]，乃消補之劑，對于胰腺癌患者脾虛氣滯，虛實夾雜之證尤為適宜。鄭教授臨床應用此方，不拘泥于方書，藥物劑量隨患者體質而定，靈活化裁。

3.4 用藥相合，以通為補，以平為期六腑以通為用，中焦為一身之樞紐，中焦失調，上下二焦交通失常，則清氣不升，濁氣不降，壅塞于中，不通則痛。治療當以通為補，以降為順。臨證之時常詢問患者二便情況，確保患者二便通暢。

中藥功效頻數分析顯示：補虛藥味數、頻次最多，脾胃乃氣血生化之源，腫瘤患者大都經歷西醫手術、放化療等“祛邪”之法，體虛者十有八九。其次是活血化瘀藥，鄭教授認為雖然腫瘤患者呈現為全身虛象，但癌腫局部屬實，對于這種實證，必須施以化痰軟堅散結之法，可適當選取散結類中藥如莪術、藤梨根、蛇六谷、郁金等。排列第3位的是消食藥，炒麥芽、炒山楂、炒神曲、雞內金等，鄭教授認為胰腺癌患者多經過手術攻伐，脾胃功能受損，或因疼痛困擾，納運欠佳，治療上一方面健運脾胃，顧護后天之本，同時囑患者加強飲食，恢復脾胃正常功能，氣血生化有源，虛弱之體則可恢復。又根據患者臨床表現，配以化瘀散結、理氣止痛、健脾滲濕、溫中散寒之品，用藥相合，以通為補，以平為期。

3.5 中西互參，虛實明辨，攻伐有度臨證之時，鄭玉玲教授又根據患者體質、癥狀與體征，抓準主癥，精準辨證，靈活選方。高頻方劑分析：有以攻下為主的枳實消痞湯和大柴胡湯，有攻補兼施的理沖湯，有以健脾溫中為主的人參健脾丸和柴胡桂枝干姜湯，有止痛名方失笑散等，方劑不一，但總不離健脾益氣之法，虛實明辨，攻伐以不傷正氣為度。公因子F2：雞內金、莪術、藤梨根、延胡索；F8：天花粉、蛇六谷，均以散結祛邪為主。高頻中藥聚類分析：第1類以行氣瀉下，疏利肝膽為主，第2類和第3類，以活血化瘀止痛、理氣化痰散結為主；第4類以健脾益氣消食、行氣和中導滯為主；中藥功效分類：補虛藥位列第一，活血化瘀藥位列第二；核心藥對分析：置信度達到92%以上共7個藥對，分別是炒麥芽→炒神曲、麩炒白術→黨參、延胡索→黨參、炙甘草→茯苓、莪術→黨參+麩炒白術、延胡索→黨參+麩炒白術、莪術→黨參。復雜網絡分析顯示：高頻中藥組合可分為6個中藥模塊群，分別是：第1類群：炒神曲、炒麥芽、炒山楂；第2類群：茯苓、麩炒白術、黃連、炙甘草；第3類群：延胡索、柴胡、黃芩、白芍、當歸、干姜；第4類群：黨參、厚樸；第5類群：麩炒枳實、清半夏；第6類群：莪術、雞內金。以上配伍、組合均蘊含健脾益氣，化痰散結之義，補虛與祛邪并用。此外，臨證多主張中醫思維為根，中西醫并重，優勢互補，認為現代中醫當及時了解西醫學最新進展、治療方法，并不拘泥于古方，適當使用一些現代藥理學研究證明有抗癌作用的藥物，如蛇六谷[24]、莪術[25]、藤梨根、郁金等；對于西醫尚沒有明確治療方式的主觀癥狀，如乏力、體虛、陽虛等，主張中醫治療為主，在“以人為本，顧護后天，審因論證”等思想指導下，臨床療效確切。

3.6 高頻方劑辨證分析共計選用42首，方劑頻數分析得出：最常用的方劑為枳實消痞湯和大柴胡湯，頻數均為18次。根據方劑癥狀分布表得出，應用枳實消痞湯的辨證要點為腹痛、乏力、納差、食欲不佳、腰背痛、大便異常、腹脹。胰腺癌患者無純虛之體，不可一味壅補，雖有乏力、納差等脾虛之象，但常伴腹脹、腹痛等氣滯血阻的表現。本方以顧護脾胃為主，屬消補兼施之劑，補中寓通，對脾虛氣滯癥狀改善尤為明顯，但祛瘀止痛之功不足，臨證多合用逐瘀湯、活血化瘀止痛類藥物，增強本方化瘀止痛之功。應用大柴胡湯的辨證要點：納差、腹痛、乏力、大便干結、腹脹、口干、腰背痛。大柴胡湯疏利肝膽，通腑瀉下，調暢氣機之功強，對腰痛、腹痛改善較為明顯，但通腑之功略顯不足，臨證多合用承氣湯類，增強本方療效。臨證之時又根據患者癥狀辨證論治，若腹痛程度較輕，伴見嚴重乏力、納差等脾虛癥狀者多使用枳實消痞湯加減；腹痛劇烈，伴見大便干結、口苦等肝膽實證者多使用大柴胡湯。

4 結語

綜上，鄭玉玲教授認為胰腺癌的關鍵病因在于虛、滯、痰、瘀，四者相互交雜，氣機升降失宜而致病。治療上，以顧護中焦、溫補脾胃為主，疏利肝膽、調節氣機為助；寒熱并用，虛實共調；強調用藥不可壅補，不可峻下，不可過溫，不可偏寒，以協調陰陽，斡旋氣機為主，用藥和合，以通為補，以平為期。同時，積極學習西方醫學相關知識，中西互參，虛實明辨，辨證明確。本研究采用名老中醫學術思想研究方法，運用數據分析的方式，在總結鄭玉玲教授胰腺癌門診資料的基礎上，對其治療胰腺癌的方藥進行規律分析，并總結其學術思想，旨在為中醫藥治療胰腺癌提供更多理論支持。