中醫藥在腎移植領域的應用現狀與展望*

程豐，王鎖剛

1.河南中醫藥大學，河南 鄭州 450046； 2.河南中醫藥大學第一附屬醫院，河南 鄭州 450000

經過半個多世紀的臨床實踐，腎移植取得了巨大成功，我國腎移植進入了穩定發展時期，移植受者/腎存活率顯著提升，然而腎移植的長期存活率仍未得到明顯改善。雖然免疫抑制劑的廣泛應用很大程度上減少了移植后排斥反應的發生，但無法從根本上防治術后并發癥，影響了腎移植受者的存活率[1-2]。自1975年起，我國學者就將中藥及其復方聯合免疫抑制劑應用，以實現作用互補。中醫藥在腎移植領域的應用使我國腎移植具有鮮明的中國特色[3-4]。中醫藥展現了防治腎移植并發癥的巨大潛力。本文分析了中醫藥在腎移植中的應用現狀，展望中醫藥在腎移植中應用的發展方向，旨在推動中醫藥在腎移植領域的廣泛應用，為探索其有中醫特色的腎移植優化治療方案提供借鑒。

1 我國臨床腎移植發展概況

回顧腎移植的歷史，人類在這一坎坷而又充滿挑戰性的領域進行了艱難的探索，我國腎移植的發展大致可歸納為3個階段：①起始準備期：1960年由吳階平教授開展了我國首例腎移植，1972年廣州中山醫院的梅驊教授成功完成我國第一例親屬活體腎移植并獲長期存活，自此我國正式進入臨床腎移植的探索和實踐；②快速發展期：上世紀80年代，新型免疫抑制劑問世，腎移植技術逐漸定型、專業化，腎移植數量逐漸增加，成功率接近國際水平[5]；③規范成熟期：2007年5月1日，我國正式頒布并施行了《人體器官移植條例》，標志著我國腎移植步入法制化、規范化階段。2015年1月1日，全面禁止司法途徑器官來源。目前，我國公民逝世后器官捐獻與腎移植例數居世界第二，腎移植技術和管理已經成熟[6]。盡管腎移植近期存活率顯著提高，但遠期預后并未得到相應改善，免疫抑制劑的廣泛應用在一定程度上減少了排斥反應的發生，但由于腎功能延遲恢復、移植腎臟病、不良反應、感染等問題，仍未能改變移植腎失功的最終結局[7-9]。面對腎移植后的各種問題，現代醫學常常顯得無奈，而中醫藥在腎移植領域的應用和研究不斷深入，在該領域扮演了重要的角色，為攻克腎移植后并發癥等困擾移植受者/腎存活的難題提供了新的治療手段。

2 中醫藥參與腎移植的優勢和特色

當前，整合醫學、精準醫療與精準健康管理等腎移植的新發展理念與整體觀念、辨證論治和治未病思想等中醫的精髓和內涵一脈相承。我國腎移植研究兼具現代醫學的微觀分析及中醫的宏觀理念。全面把握腎移植患者機體變化的整體規律，調整整體內環境的平衡，可在一定程度上減少免疫抑制劑帶來的不良反應，從而有效提高腎移植的臨床效果。中醫藥廣泛參與防治腎移植后排斥反應、腎功能延遲恢復、移植腎臟病、免疫抑制劑的不良反應、感染等，療效確切，毒副反應低，對提高腎移植受者/腎的存活作出了一定的貢獻[10]。通過長期的臨床研究，采用益氣補腎、活血通絡類等中藥辨證論治慢性移植腎損傷取得了滿意的療效，進一步證實了中醫藥參與腎移植并發癥防治的有效性和安全性[11]。

3 中醫藥在腎移植領域應用中取得的成就

自1975年起，我國學者開始將中醫藥應用于腎移植領域，單味中藥及復方聯合傳統西藥，相互補充，相得益彰，使我國的腎移植具有了鮮明的中醫特色。研究表明，五酯軟膠囊與環孢素/他克莫司在腎移植術受者中聯合使用，能明顯改善肝功能，減少移植排斥血藥濃度[12-13]，同時Meta分析表明移植患者長期使用該藥物不會對移植腎產生不良反應[14]。研究發現，黃連素與環孢素在移植患者中聯合使用可顯著提高腎移植受者血中環孢素的藥物濃度[15-16]。針灸治療可以調節自主神經的興奮性、增強系統免疫力，且針灸療法簡便、價廉，免疫抑制劑加用針灸治療能很好地改善移植患者蛋白尿[17-19]。免疫抑制劑具有肝毒性、腎毒性等不良反應，而這些藥物與中藥聯合使用，可降低排斥藥用量，中藥高效低毒的特點可消除或減輕免疫抑制劑不良反應，對提高腎移植的存活做出了一定的貢獻。可見，中藥與免疫抑制劑聯用在腎移植的應用有一定的優勢，也充分體現了中國特色，但如何合理地將中醫藥與西藥聯用以有效發揮其抗排斥反應的作用有待研究，中醫藥對腎移植患者的作用機制仍需進一步明確。

4 中醫藥參與腎移植并發癥防治

如今，腎移植的外科技術已經成熟，但如何解決腎移植后的排斥反應、腎功能延遲恢復、免疫抑制劑的不良反應、感染、移植腎臟病等問題，仍是改善移植腎長期存活的關鍵。免疫抑制劑的廣泛應用在一定程度上改善了移植術后排斥反應發生，但仍不能避免藥物毒性及不良反應的發生。長期使用免疫抑制劑最終可引起腎纖維化，甚至導致移植物丟失，而大量研究證明，黃芪與丹參可以通過腸腎軸減輕環孢素引起的腎纖維化[20]，姜黃素亦可以通過激活自噬來減輕慢性移植腎損傷[21-23]。腎移植術后重視對患者調理脾胃、健脾祛濕，能有效減少免疫抑制劑的藥量，預防感染，改善患者的預后[24]。筆者所在科室從事腎移植工作多年，長期對腎移植患者使用益腎康顆粒(主要由積雪草顆粒、白芍顆粒、川芎顆粒等組成)聯合西藥三聯療法，可明顯改善移植術后腎功能的恢復，降低術后并發癥的發生[25]。總之，中醫藥在改善術后蛋白尿、急性排斥反應、防治腎缺血再灌注損傷等方面具有顯著療效，在防治移植并發癥中扮演著舉足輕重的角色。

5 單味中藥在腎移植中的應用研究

5.1 冬蟲夏草冬蟲夏草具有補肺益腎、陰陽雙補的功效，是一味傳統中藥，在中國腎移植受者的維持治療中被用作輔助免疫抑制劑。Ding等[26]對99例腎移植術后患者常規使用免疫抑制劑作為對照組，治療組予低劑量免疫抑制劑+冬蟲夏草服用，共83例，隨訪1年后，結果兩組患者存活率、移植物存活率、BUN、SCr均無顯著差異，提示在腎移植中冬蟲夏草可減少免疫抑制劑的用量。有研究表明，冬蟲夏草可減少尿蛋白，抑制淋巴增殖，誘導淋巴細胞凋亡，拮抗CsA不良反應，進而促進腎小管上皮細胞修復，具有免疫調節、改善移植腎功能的作用，腎移植患者服用冬蟲夏草不僅能減少環孢素劑量，還能降低感染的發生率[27-28]。

5.2 雷公藤雷公藤多苷是從中藥雷公藤中提取的主要活性成分，雷公藤多苷片近幾年才在腎移植患者中得到廣泛使用。研究表明，雷公藤多苷具有良好的免疫抑制、抗炎等作用[29-31]，被廣泛應用于器官移植中。Yuan等[32]對30例24小時蛋白尿大于1 g的移植患者服用雷公藤多苷的臨床研究證明，患者尿蛋白含量顯著減少，說明雷公藤多苷能夠改善腎移植受者蛋白尿，且無明顯不良反應，其機制可能與抑制NF-κB、IL-2、VEGF、誘導T細胞凋亡，進而改變基底膜電荷、消除基底膜免疫復合物有關。

5.3 積雪草積雪草最早記載于《神農本草經》中，歸屬肝、腎、脾經，可生食，性寒，味苦、辛，具有利濕清熱、活血療瘡的功效[33]。積雪草苷是積雪草中的重要活性成分，前期研究證實，積雪草苷能夠調控SIRT1/FOXO3/PINK1/Parkin通路，介導線粒體自噬以減輕腎缺血再灌注損傷，從而改善腎臟功能[34]，也可以通過激活Nrf2/HO-1 通路改善腎缺血再灌注損傷[35]。可見，積雪草苷能通過多靶點多途徑對腎功能產生保護作用。如果能對此類具有免疫抑制作用的中藥進行有效分離、純化，并開展活性及作用機制相關研究，將對促進我國中藥現代化具有重要意義。

5.4 丹參丹參是傳統活血化瘀中藥，在《神農本草經》中被列為上品，研究表明其主要成分丹參酮ⅡA可以有效抑制氧化應激水平，減輕腎臟的缺血再灌注損傷[36-37]。田曉輝等[38]對腎移植術后患者在常規使用免疫抑制劑的基礎上聯合丹參注射液，治療后患者內生肌酐清除率升高，且腎功能延遲恢復發生率顯著降低，表明丹參注射液對移植術后腎臟功能的恢復有明顯促進作用。

5.5 南五味子南五味子用藥歷史悠久，是華中五味子的成熟干燥果實，《神農本草經》記載其具有寧心補腎、澀精止瀉等功效。五酯軟膠囊是南五味子醇浸膏制成的膠囊，主要活性成分為五味子甲素，具有保肝、護腎、抗炎等功效[39-40]。大量研究表明，五酯軟膠囊可以降低免疫抑制劑在體內的代謝，減少其在腸道首過效應，對于長期使用免疫抑制劑導致肝功能受損的患者，在常規使用免疫抑制劑的情況下聯合使用五酯軟膠囊不僅可以改善其肝功能，而且可以明顯提高免疫抑制劑的血藥濃度[41-12]。

6 中藥復方在腎移植中的應用研究

中藥復方是傳統中藥形式，通過多種中藥的合理配伍，既突出彼此主要功效，又可以減弱相互之間的不良反應，是一種較理想的途徑，最常用的治則有補腎安胎、活血化瘀、清熱解毒、益氣養陰等。王光策等[42]應用益腎康顆粒治療慢性移植物腎病取得良好的效果。益腎康顆粒主要由積雪草、川芎、白芍等組成，其中積雪草可調節免疫、抗炎、改善微循環、抗腎間質纖維化；川芎可改善抗炎、抗纖維化、改善微循環、改善腎功能[43]；白芍可抑制淋巴細胞的增殖和白細胞介素-2的產生，并抑制巨噬細胞分泌炎癥介質[44]。翟瓊瑤等[45]研究證實，腎移植術后蛋白尿的患者在常規服用免疫抑制劑的同時聯合益腎康顆粒，可顯著降低尿蛋白水平，同時降低血肌酐等相關指標。張翥教授經驗方益腎活血解毒方(由川芎、生白芍、當歸、黃芪、積雪草、白花蛇舌草、甘草等組成)，方中川芎、白芍活血化瘀，當歸、黃芪養血益氣，白花蛇舌草、積雪草解毒清熱，組方具有活血益腎、利濕解毒之功效[46]。研究表明，腎移植術后患者使用益腎活血解毒方聯合免疫抑制劑可提高免疫抑制劑療效，有效減輕蛋白尿水平，改善移植腎功能[47-48]。芪萸仲柏湯是國家名老中醫蔣文照教授治療蛋白尿的經驗方，由牡蠣、黃芪、茯苓、杜仲、白茅根、金櫻子、山茱萸、黃柏等組成，方中茯苓、白茅根淡滲利濕，黃芪、杜仲補益中氣，山茱萸養陰，黃柏清熱燥濕，金櫻子斂精止遺，補益腎臟。趙曉燕等[49]研究發現，腎移植受者在常規使用免疫抑制劑的基礎上聯合使用芪萸仲柏湯輔助治療，可明顯降低各項腎功能受損指標，顯著改善患者蛋白尿情況，明顯提高腎移植受者的長期預后[50]。

7 拓展中醫藥在腎移植領域應用研究的展望

中醫藥在腎移植領域的廣泛應用具有明確的特色和優勢，在腎移植術后并發癥防治方面已取得顯著的成效，但我們仍需從以下4個方面拓展中醫藥在腎移植領域的研究：①加強臨床基礎研究：規范相關研究，基于循證醫學進行多中心、大樣本的前瞻性對照研究，并建立統一的療效標準；②加強臨床應用研究：采用中醫藥傳統理論對大樣本的腎移植受者進行分析研究，總結腎移植受者的中醫證候和辨證分型規律；③加強基礎實驗研究：從臨床、動物實驗、免疫作用機制、分子生物學機制等方面系統研究中醫藥的作用機制；④加強開發中藥新藥：從有效的復方或單味藥中分離提純有效成分，結合藥理明確構效關系并作結構改進，分析其藥代動力學過程，提純合成，開發高效低毒的中藥新藥。多措并舉，發揮中醫藥的特色和優勢，堅持走中西醫結合之路，辨病與辯證相結合，在傳承的基礎上創新發展，充分挖掘中醫藥在腎移植應用與研究的巨大潛力，是提高移植受者/腎長期存活率的重要途徑。