基于磁共振技術的針刺在中風病神經可塑性研究中的應用*

王麗平，王雅惠，王月，劉若一，鄒憶懷

1.北京中醫藥大學，北京 100029； 2.北京中醫藥大學東直門醫院，北京 100700

中風病是我國成年人致死、致殘的首位病因，據《中國腦卒中防治報告2019》顯示，我國卒中死亡率為149.49/10萬，給國家、社會、家庭及個人帶來了沉重的疾病負擔[1-2]。神經可塑性被定義為神經系統通過重組其結構、功能或連接來改變其活動以響應內在或外在刺激的能力，有助于中風后的恢復[3]。一項Cochrane系統評價顯示，針刺可以改善中風患者神經功能障礙；一項回顧性隊列研究發現，針刺可有效降低中風復發的可能[4-5]。針刺通過周圍性刺激所引發的中樞性效應已成為目前的研究熱點。隨著磁共振技術的不斷發展，針刺對于中風患者神經可塑性的探討進入相對客觀的可視化階段。本研究以臨床研究中常用磁共振成像模態為位點，著眼于針刺對中風患者在功能和結構不同層面的腦效應，以期發現、總結針刺在中風病神經可塑性研究中的應用價值。

1 中風病神經可塑性研究的常用磁共振成像模態

磁共振成像是一種空間分辨率高、非侵入性的影像技術，有助于對目標組織形成客觀的形態學認識，可設置不同的掃描方式、掃描參數，具有多種成像模態相結合的優勢。在針刺對中風病神經可塑性的研究中，磁共振成像的常用成像模態主要有側重于功能的功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)和側重于結構的高分辨率T1結構像、彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)[6]。其中，fMRI采用血氧水平依賴技術(blood oxygen level-dependent，BOLD)繪制不同條件下大腦神經活動的時空分布圖，以其高分辨率、無輻射性等優勢逐漸成為研究人員首選的技術手段；高分辨T1結構像側重于研究灰質形態學特征；DTI主要通過測量腦組織中水分子布朗運動的差異來評估白質微結構變化及纖維束的完整性。3種成像模態的側重點各有不同，在臨床研究中相輔相成，發揮重要作用。

2 基于fMRI的神經可塑性研究

根據是否設計實驗范式，可將fMRI分為靜息態功能磁共振和任務態功能磁共振。前者指掃描期間無需被試執行任何任務，后者指掃描期間被試需要接受或執行研究者設計的任務。針刺與fMRI相結合的任務態常用實驗范式有組塊設計、單一組塊設計、改良組塊設計、非重復事件相關設計以及重復測量設計等[7]，通過不同的掃描與實驗設計探討針刺后即刻腦效應或針刺療程后效應。基于fMRI的神經可塑性的探索常用分析方法大體分為兩類：一類是側重描述大腦局部BOLD信號特征(局部一致性、低頻振幅等)的指標；另一類是側重于不同腦區之間功能連接分析和腦網絡拓撲屬性的表征。

2.1 局部一致性(regional homogeneity，ReHo)ReHo分析利用肯德爾和諧系數(Kendall′s coefficient concordance，KCC)，以體素方式來評估給定體素與其鄰近體素時間序列的一致性[8]。中風患者健患側相關腦區ReHo值呈現不一樣的變化，研究顯示，患側ReHo值增加，健側減少，且健患側ReHo的變化與病情嚴重程度有關[9-11]。ReHo還與中風患者肢體功能評分(Fugl-Meyer assessment，FMA)具有顯著相關性，可以作為評估腦卒中后康復治療有效性的工具[11]。研究表明，針刺單穴(陽陵泉)即刻效應、針刺配穴(曲池和足三里)15 min后效應及針刺組穴(百會、風池、曲池、合谷、足三里、陽陵泉、懸鐘、三陰交)療程效應，均可調整中風患者雙側額、頂葉等腦區的ReHo值[10，12-13]。有研究者在組穴、療程相同的情況下進一步比較普通針刺與電針兩種不同針刺方法對中風患者大腦ReHo的影響，結果顯示，電針組治療后，額、頂葉等腦區ReHo信號變化更明顯[14]。

2.2 低頻振幅(amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF)ReHo著眼于腦區內時間序列的相似性，ALFF則側重于衡量腦區活動的幅度，反映局部自發腦活動的強度[15]。研究發現，ALFF對生理噪聲比較敏感，因此研究者提取了低頻振幅比率fALFF，即ALFF值除以整個頻段的振幅均值[16]。臨床上，中風患者ALFF/fALFF的相關研究主要有經典頻段(0.01～0.08 HZ)到slow-5亞頻段(0.01～0.27 HZ)、slow-4亞頻段(0.27～0.73 HZ)等。在上述3個不同頻段的研究中，中風患者表現出了不同的自發腦活動[11，17]。動物實驗顯示，電針百會、神庭兩個穴位可以逆轉缺血性大鼠ALFF的異常[18]。臨床試驗表明，針刺頂點中線(MS5)、左頂顳前斜線(MS6)和左頂顳后斜線(MS7)的頭針治療可以增強患側角回、相鄰顳上回、顳中回的ALFF值[19]，而頂區、頂前區頭針聯合體針(肩髃、臂臑、手三里、外關、髀關、血海、承扶、委中、陽陵泉、懸鐘)治療4周可以減少發病后fALFF差異腦區[20]。

2.3 體素鏡像同倫連接(voxel-mirrored homotopic connectivity，VMHC)雙側大腦半球之間同源對稱腦區的神經活動高度同步[21]，VMHC就是基于此理論分析方法，側重于分析雙側大腦半球間對稱區域神經活動相關性[22]。中風患者雙側大腦半球間的同倫功能發生改變，VMHC呈現降低變化[23-24]。同時，VMHC還可以預測中風患者功能恢復[25]。針刺手足十二針組穴(曲池、內關、合谷、陽陵泉、足三里、三陰交)2周可以改善上肢FMA總分，與雙側小腦扁桃體的VMHC呈正相關[24]。頭針取頂點中線(MS5)、左頂顳前斜線(MS6)和左頂顳后斜線(MS7)治療6 d，增加了雙側以BA6和BA8為主的額葉區域的VMHC值[19]。

2.4 功能連接功能連接展示了不同腦區間基于血氧水平依賴信號的神經活動的時間相關性[26]。基于感興趣區的一般線性模型和基于數據驅動的獨立成分分析是靜息態功能磁共振最常見的分析方法。研究的角度從定義一個感興趣區，觀察其與全腦體素的功能連接，到定義多個感興趣區，觀察感興趣區之間的功能連接，從特定腦網絡到全腦功能網絡連接模式[27]。早期階段，中風患者雙側初級感覺運動皮層之間的功能連接減少，靜息態功能磁共振的功能連通性可以作為評估中風嚴重程度的標志物，以預測患者后期的恢復情況[28]。以梗死側輔助運動區、海馬旁回為感興趣區的研究顯示，頭針治療可以增強急性缺血性中風患者視覺和認知運動功能網絡的功能連接[29]。針刺陽陵泉可以增加中風患者雙側初級運動區的功能連接，對運動皮層連接組(雙側初級運動區、雙側輔助運動區、雙側運動前區)也有一定的調節作用[30-31]。頭針取病灶側頂顳前斜線治療14 d不僅可以增強中風患者雙側輔助運動區的功能連接，而且會使額葉皮層與對側基底節的功能連接有所提高[32]。以雙側SMA、M1、PCG、PMd、PMv為感興趣區的研究發現，針刺組穴(百會、雙側風池、雙側懸鐘、雙側曲池、雙側合谷、雙側足三里、雙側三陰交)4周可以使半球間異常的功能連接接近正常水平，使雙側M1降低的功能連接增加[33]。

2.5 圖論分析圖論分析通過量化腦網絡屬性來描述復雜網絡的拓撲結構，可以更好地了解神經系統疾病的恢復過程[34]。在fMRI數據分析中，把感興趣腦區定義為節點，腦區之間的連接為點與點之間的邊，構建連接矩陣，如果兩個節點之間的連接矩陣中的相關系數達到設定閾值，則為腦網絡的邊緣。進而對包括聚類系數、特征路徑長度、網絡效率等指標在內的整體腦網絡進行定量分析，同時利用節點度值、介數中心度等指標對節點(腦區)進行核心節點、連接樞紐的衡量。以AAL90為模板構建腦網絡的研究顯示，中風患者的最短路徑長度較短，整體效率較高，功能性腦網絡有隨機化的趨勢[35]。以運動執行網絡21個感興趣區為節點的圖論分析發現，在中風恢復過程中，患側初級運動區和對側小腦網絡內的區域中心性顯著增加[36]。針刺陽陵泉即刻效應可以提高中風患者聚類系數，調節全腦功能網絡核心節點，增加功能網絡、核心節點的局部效率[37]。

2.6 效應連接功能連接顯示的是腦區之間的相關性，無法體現腦區之間的信息流動。效應連接側重于觀察一個腦區對另一個腦區的影響，揭示腦區之間的信息流動，主要的分析方法有動態因果模型(DCM)及格蘭杰因果模型分析(GCA)[38]。與健康人相比，中風患者效應連接存在異常，主要表現為患側到健側M1的效應連接減弱，而健側M1、SMA到患側M1的效應連接值增加[39]。隨著運動功能的恢復，患側到對側M1的效應連接增強[40]。針刺陽陵泉可雙向增強中風患者小腦和初級感覺運動皮質之間的效應連接，翻轉左側額頂葉網絡的信息輸入為輸出，默認模式網絡的信息輸出為輸入，同時調節其他特定腦網絡之間的效應連接強度和方向[41-42]。

3 基于結構像的神經可塑性研究

3.1 基于高分辨T1結構像的神經可塑性研究高分辨T1結構像側重于研究灰質形態學變化，常用的分析方法為基于體素的形態學變化(Voxel-based morphometry，VBM)。VBM是利用高分辨率結構像，對受試者局部灰質濃度進行體素水平的比較[43]。研究發現，中風后與病變直接或間接相關的雙側大腦區域的灰質體積減小，與運動和認知功能相關的幾個腦區灰質體積增加[44]。灰質體積結構的重塑可促進運動功能的恢復，研究發現，針刺組穴(百會、風池、曲池、合谷、陽陵泉、足三里、三陰交、懸鐘)4周可以促進中風患者額葉和默認模式網絡腦區結構重組，主要表現為病變側腦區灰質體積增加，健側減少[45]。針刺右側頂顳前斜線治療右側基底節梗死患者2周，可以促進雙側小腦、部分感覺皮層的灰質重構[46]。

3.2 基于DTI的神經可塑性研究DTI主要通過測量腦組織中水分子布朗運動的差異來評估白質微結構變化，用于預測中風后運動功能的恢復以及監測神經康復干預的效果[47]。分子各向異性數(fractional anisotropy，FA)是DTI影像中使用最廣泛的標量，主要分析方法有基于體素的分析(voxel-based analysis，VBA)、基于特定纖維束的分析和基于纖維束示蹤的空間統計方法(tract-based spatial statistics，TBSS)。TBSS避免了VBA在平滑、配準等過程中存在的不足以及手動選擇感興趣區的可重復性問題，是目前臨床中常用的分析方法[48]。DTI可以用來評估中風后皮質脊髓束(corticospinal tract，CST)的完整性。中風后，隨著運動功能的恢復，雙側CST的FA均會增加，薈萃分析顯示，中風患者FA值與上肢運動恢復之間存在很強的相關性[49-50]。研究表明，針刺中風患者組穴(上星、百會、印堂、內關、三陰交)2周增加了梗死區、大腦腳等感興趣區的FA值；電針(曲池、外關)4周同樣可以增加梗死區、大腦腳以及病灶側內囊后肢的FA值[51-52]；病灶側頂顳前斜線采用頭針治療14 d可使同側額葉運動相關腦區FA值增加[32]。

4 機遇與挑戰

基于磁共振技術的針刺在中風患者神經可塑性的研究從針刺對局部腦區神經活動的影響，逐漸擴展到對同側半球、對側半球不同腦區及整體腦網絡等的影響，研究的深度與廣度在橫向和縱向上均呈現不斷拓展的趨勢。不同的針刺方式、方法如單穴、組穴、電針、頭針等也會產生不同的影響，還有研究者觀察了真穴、假穴腦效應變化的異同[31，53]。今后的研究中，新的數據分析方法如動態功能連接、動態腦網絡、動態效應連接、機器學習、個體化分析等，都可以引入針刺對中風患者神經可塑性的探索領域。借助這些新技術、新方法，針刺對中風患者神經可塑性的命題將會更加客觀地展現在研究者面前。但目前對于針刺中風患者神經可塑性的研究存在樣本量較少、算法不統一、結果可重復性較低等問題。利用磁共振技術多種成像模態相結合的優勢，一個研究中選用多種成像模態相結合或者同一種腦影像技術采用不同的分析方法所形成的多模態研究逐漸被越來越多的研究者所采納[19，54]。

5 結語

磁共振技術使得針刺對中風病無創性神經可塑性的研究得以實現，現有研究主要在功能和結構兩個方面進行探討。功能方面，針刺可以調節中風后腦組織ReHO、ALFF等局部指標，同時會對腦區功能的整合、大尺度腦網絡的拓撲屬性以及效應連接產生不同的腦效應。結構方面，針刺可促進灰質體積和白質纖維束分子各向異性分數的重構，促進中風損傷后的恢復。綜上，基于磁共振技術的評價方法為針刺的腦效應機制提供了更加全面、客觀的數據支持。