2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者血清維生素D與肝脂肪含量的關系

馬小慧,吉鵬飛,張新樂,楊紅燕

(包頭市中心醫院，1.內分泌科；2.消化科，內蒙古 包頭 014000；3.鄂爾多斯市達拉特旗人民醫院超聲科，內蒙古 鄂爾多斯 014300)

非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)為一種代謝性疾病，可對患者肝功能造成損傷，并且隨著我國經濟發展及國民飲食結構改變，其發病率逐漸升高且呈年輕化趨勢，嚴重威脅我國國民身體健康[1-3]。有研究[4]表明，NAFLD在糖尿病患者中發病率較普通患者高。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者長期處于高血糖狀態下，易造成患者發生血管內皮損傷等并發癥，嚴重者可導致致殘及致死[5]。并且有研究[6]發現維生素D[25-(OH)D3]缺乏與胰島素抵抗、NAFLD及高尿酸血癥等密切相關，同時25-(OH)D3對胰島 β 細胞具有一定的調節作用，對改善患者胰島素抵抗水平及降低脂肪在肝臟堆積有一定幫助。故本研究探討T2DM合并NAFLD患者血清25-(OH)D3與肝脂肪含量及血尿酸(SUA)的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年11月至2021年11月于包頭市中心醫院收治的137例T2DM合并NAFLD患者作為研究對象，根據患者入院時25-(OH)D3水平分為4組，分別為A組(>75 nmol/L，n=40)、B組(>50且≤75 nmol/L，n=36)、C組(>25且≤50 nmol/L，n=31)及D組(≤25 nmol/L，n=30)。診斷標準：(1)25-(OH)D3>(30 ng/mL)即為充足，25-(OH)D3>50且≤75 nmol/L即為不足，25-(OH)D3>25且≤50 nmol/L即為缺乏，25-(OH)D3≤25 nmol/L即為嚴重缺乏[7]；(2)患者在任意時間測量血糖含量≥11.1 mmol/L，患者空腹血糖≥7.0 mmol/L，經葡萄糖耐量試驗，患者2 h血糖≥11.1 mmol/L，排除其余類型糖尿病[8]；(3)經超聲檢測，患者肝內管道結構未能顯示清楚，患者肝臟近場回聲呈彌漫性增強，并且回聲較腎臟強，患者肝臟遠場回聲呈逐漸衰減狀，滿足以上兩點即可確診[9]。納入標準：(1)患者及其家屬知情同意；(2)經診斷，確診為T2DM合并NAFLD；(3)患者治療依從性較好；(4)患者臨床資料完整；(5)患者年齡≥18歲。排除標準：(1)患有精神類疾病或無法正常溝通者；(2)胃大部分切除術后者；(3)既往或正在服用活性25-(OH)D3或口服對25-(OH)D3、鈣磷代謝有影響的藥物者；(4)男性飲酒含乙醇量每周≥140 g(女性≥70 g)；(5)近3個月服用過影響肝功能、血脂或脂肪肝的藥物者。A組男性22例，女性18例，年齡(52.25±9.75)歲；B組男性21例，女性15例，年齡(51.42±9.58)歲；C組男性18例，女性13例，年齡(53.19±9.68)歲；D組男性16例，女性14例，年齡(52.50±9.66)歲。比較各組患者性別及年齡等一般資料，差異無統計學意義(P>0.05)。本研究經醫院倫理委員會審批。

1.2 檢測方法

所有患者均于入院第2天清晨在空腹狀態下抽取外周靜脈血5 mL，靜置后離心10 min，3 000 r/min，取上清液，并采用25-(OH)D3測定試劑盒(威海紐普生物技術有限公司，型號25T)測定各組患者25-(OH)D3水平，隨后根據不同25-(OH)D3水平進行分組。隨后采用貝克曼DXI-800全自動化學發光儀及西門子2400全自動儀檢測各組患者糖化血紅蛋白(HbA1c)、血脂[甘油三酯(TG)、血清總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)]、SUA及肝功能指標[白蛋白(ALB)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)及白蛋白/球蛋白(A/G)]。

1.3 觀察指標

采用穩態模型評估法判斷各組患者胰島素抵抗指數(HOMA-IR)，HOMA-IR=空腹胰島素×空腹血糖/22.5；并采用特定蛋白分析儀PA-990(上海寰熙醫療器械有限公司，型號：PA-990)測定各組患者超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平。

在檢查前囑咐各組患者戒酒1周，并在檢查當日空腹狀態下，以平臥位，采用Fibroscan502儀器檢測各組患者受控衰減參數(CAP)及肝臟硬度值(liver stiffness measurement，LSM)水平；檢測時選取1個檢測點，并以儀器在患者肝臟區域激發10次有效彈性波，隨后經儀器自動生成CAP及LSM值。

檢測完成后，采用口服維生素D滴劑(山東達因海洋生物制藥股份有限公司)進行治療，2次/d，1粒/次，早飯及晚飯后服用，治療6個月后進行隨訪，觀察各組患者HbA1c、血脂、SUA、肝功能、HOMA-IR及hs-CRP水平變化情況。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 治療前后各組患者HbA1c、血脂及SUA情況比較

治療前，各組患者HbA1c、TG、TC、LDL-C及SUA水平相比，從低到高分別為A組、B組、C組及D組，差異有統計學意義(P<0.05)；HDL-C水平從低到高分別為D組、C組、B組及A組；治療6個月后，B組、C組及D組HDL-C水平均較治療前升高，其余指標較治療前降低，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 治療前后各組患者HbA1c、血脂及SUA情況比較

2.2 治療前后各組患者肝功能情況比較

治療前、后，各組患者A/G水平相比，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療前，ALB及ALT水平相比，從低到高依次為A組、B組、C組及D組，差異有統計學意義(P<0.05)；治療6個月后，B組、C組及D組ALB及ALT水平與治療前相比均有所降低(P<0.05)，但各組組間比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 治療前后各組患者肝功能情況比較

2.3 治療前后各組患者HOMA-IR及hs-CRP水平比較

治療前，各組患者HOMA-IR及hs-CRP水平相比，從低到高依次為A組、B組、C組及D組，差異有統計學意義(P<0.05)；治療6個月后，B組、C組及D組HOMA-IR及hs-CRP水平均較治療前降低(P<0.05)，但各組組間比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

2.4 各組患者CAP及SLM水平比較

各組患者CAP及SLM水平相比，從低到高依次為A組、B組、C組及D組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表3 治療前后各組患者HOMA-IR及hs-CRP水平比較

表4 各組患者CAP及SLM水平比較

2.5 25-(OH)D3水平與各項臨床指標相關性分析

根據患者25-(OH)D3水平進行賦值：A組為4，B組為3，C組為2，D組為1，采用Spearman法進行相關性分析。結果顯示，患者25-(OH)D3水平與HbA1c、TG、TC、LDL-C、SUA、ALB、ALT、HOMA-IR、hs-CRP、CAP及SLM水平呈負相關(P<0.05)，與HDL-C水平呈正相關(P<0.05)，與A/G水平無相關性(P>0.05)。見表5。

表5 25-(OH)D3水平與各項臨床指標相關性分析

3 討論

NAFLD在T2DM群體中檢出率較高，并且將隨著患者病情進展，對患者肝臟造成損傷，嚴重者可引發非酒精性脂肪性肝炎及相關肝硬化、肝癌等病癥，危害患者生命安全[10-11]。NAFLD及T2DM關系密切，當患者發生T2DM時，其機體血糖長期處于高水平狀態，從而將造成多余葡萄糖即可轉化為脂肪在肝臟內堆積，進而導致肝細胞脂肪變性、壞死凋亡；而當患者發生NAFLD時，其機體胰島素抵抗和脂質代謝紊亂亦可加劇糖代謝紊亂，從而導致患者空腹糖耐量受損，造成患者發生或加重T2DM病癥，進而二者之間形成惡性循環，促使患者病癥惡化[12-14]。有研究[15-16]表明，肝臟不僅在控制糖代謝方面起到重要作用，亦是生成25-(OH)D3的場所，而T2DM患者機體內25-(OH)D3水平較低，提示25-(OH)D3缺乏可能與T2DM及NAFLD等病癥密切相關。

結果顯示，治療前，各組患者HbA1c、TG、TC、HDL-C、LDL-C及SUA水平相比，從低到高分別為A組、B組、C組及D組；治療6個月后，B組、C組及D組各指標均較治療前降低，該結果與李穎等[17-18]研究結果相似。分析原因可能為25-(OH)D3可與靶細胞上特異性受體結合，從而提高靶細胞內第二信使Ca2+濃度，并加快細胞內信號通路傳導，達到提高胰島素分泌量及敏感性作用，但當患者機體缺乏25-(OH)D3，則造成患者血糖控制不佳，并促進患者胰島素抵抗，進而加重患者病情。其次，治療前，各組患者ALB及ALT水平相比，從低到高依次為A組、B組、C組及D組；治療6個月后，B組、C組及D組ALB及ALT水平與治療前相比均有所降低，與Dong等[19]研究結果相似。分析原因可能為ALB及ALT水平可隨患者肝功能恢復而降低，而25-(OH)D3缺乏，將造成患者胰島素抵抗程度加重，從而促使血糖水平處于高水平狀態，將造成脂肪在肝臟堆積，進而對患者肝臟細胞造成損害，影響患者肝功能。另一方面，治療前，各組患者HOMA-IR及hs-CRP水平相比，從低到高依次為A組、B組、C組及D組。治療6個月后，B組、C組及D組HOMA-IR及hs-CRP水平均較治療前低。其中HOMA-IR水平可將隨著患者胰島素抵抗程度加深而升高，hs-CRP水平可隨著患者炎癥反應加重而升高。說明25-(OH)D3缺乏越嚴重，患者胰島素抵抗程度越高，機體炎癥反應程度越嚴重。分析原因可能為氧化應激和炎性反應在胰島素抵抗的發生過程中也起到重要作用，且25-(OH)D3可通過激活Wnt/β-連環蛋白信號傳導通路來降低胰島細胞內氧化應激反應，同時可調節細胞內炎性因子水平。因此患者機體25-(OH)D3充足，則有利于降低胰島素抵抗及炎癥反應程度[20]。另外，各組患者CAP及SLM水平相比，從低到高依次為A組、B組、C組及D組。其中CAP及SLM是基于瞬時彈性成像技術檢測脂肪肝的一種新方法，利用振動控制瞬時彈性成像技術，評價肝臟脂肪變程度，可對患者脂肪含量及纖維化程度進行評價。且其水平均會隨著患者病癥加深而升高，說明25-(OH)D3缺乏越嚴重，患者肝臟脂肪含量越高，纖維化程度越深。分析原因可能為25-(OH)D3缺乏將增加患者胰島素抵抗水平，從而造成機體血糖處于較高水平；并造成更多的葡萄糖轉化為脂肪在肝臟堆積，引發脂代謝紊亂，進而加重患者肝臟纖維化進程。此外，經研究發現25-(OH)D3與患者血糖、血脂及多項臨床指標密切相關。當患者25-(OH)D3缺乏，其HbA1c、TG、TC、LDL-C、SUA、ALB、ALT、HOMA-IR、hs-CRP、CAP及SLM水平均會升高，而HDL-C水平將降低。

綜上，T2DM合并NAFLD患者血清25-(OH)D3水平與肝臟脂肪含量密切相關。當患者缺乏25-(OH)D3時，可能造成患者血糖及血脂等控制不良，將促進患者肝臟脂肪堆積，并促進肝纖維化進展，同時將提高患者發生高尿酸血癥風險，而給予25-(OH)D3治療，利于改善患者各項臨床指標。