HER2陽(yáng)性乳腺癌新輔助化療療效的影響因素及列線圖預(yù)測(cè)模型建立

霍翔，吳兵，方德根，任彥紅，陳必剛，李春雷，王鵬，孫義軍

(宣城市人民醫(yī)院,安徽 宣城 242000)

據(jù)2020年全球癌癥數(shù)據(jù)[1]顯示，乳腺癌新發(fā)病例約230萬(wàn)，居女性癌癥死亡之首。人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)陽(yáng)性乳腺癌是一種特殊的乳腺癌亞型，占乳腺癌的15%～25%[2]。相較于其他類型的乳腺癌，其侵襲性較強(qiáng)，早期易轉(zhuǎn)移，遠(yuǎn)期預(yù)后較差。臨床研究[3]顯示，新輔助化療(NAC)是局部進(jìn)展期乳腺癌的經(jīng)典治療方案，適用于腫物較大、已發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、HER2陽(yáng)性、三陰性及不宜行保乳手術(shù)卻有保乳需求的患者。既往研究[4]表明，乳腺癌NAC后獲得病理完全緩解(pCR)與患者預(yù)后相關(guān)，一般提示預(yù)后良好。有研究[5]顯示，HER2陽(yáng)性乳腺癌行NAC后獲得pCR患者無(wú)病生存期及總生存期均明顯增加。但仍有超過(guò)半數(shù)的HER2陽(yáng)性乳腺癌對(duì)NAC不敏感，從而延誤最佳治療時(shí)機(jī)，失去對(duì)疾病的永久控制。因此，在NAC前篩選出影響療效的因素，早期預(yù)測(cè)患者對(duì)NAC的反應(yīng)尤為重要。雖然目前對(duì)NAC療效預(yù)測(cè)的研究較多[6-7]，但尚未形成一致性結(jié)論，且針對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌的預(yù)測(cè)報(bào)道較少。本研究旨在探討HER2陽(yáng)性乳腺癌NAC療效的影響因素及列線圖預(yù)測(cè)模型的建立。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2022年1月宣城市人民醫(yī)院收治的96例HER2陽(yáng)性乳腺癌患者為研究對(duì)象，根據(jù)NAC是否獲得病理完全緩解(pCR)分為pCR組(n=36)和非pCR組(n=60)。本研究經(jīng)院倫理委員會(huì)審批，患者及家屬知情同意。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)女性患者；(2)在NAC前行腫物穿刺活檢，經(jīng)病理學(xué)檢查確診為乳腺癌[8]；(3)經(jīng)免疫組化染色或熒光原位雜交技術(shù)確定為HER2陽(yáng)性；(4)NAC前未實(shí)施其他任何抗腫瘤治療；(5)NAC至少完成4周期；(6)化療結(jié)束后均行根治性手術(shù)；(7)NAC后及手術(shù)后均行療效評(píng)估；(8)治療期間均接受乳腺常規(guī)影像學(xué)檢查，且圖像清晰，臨床病理資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他系統(tǒng)的惡性腫瘤；(2)NAC期間接受其他抗腫瘤治療；(3)男性；(4)合并嚴(yán)重心、肝、腎、腦疾病；(5)妊娠、哺乳期女性；(6)不能耐受NAC治療；(7)伴有精神疾患，且不能配合治療。

1.2 方法

所有患者均接受紫杉類+鉑類+曲妥珠單抗方案(NAC)，3周為1個(gè)周期，并完成≥4個(gè)周期。NAC結(jié)束后3周行根治性手術(shù)，并根據(jù)術(shù)后病理學(xué)結(jié)果確定進(jìn)一步治療手段。NAC臨床療效參照Miller-Payne評(píng)價(jià)體系[9]；pCR指乳腺癌原發(fā)病灶和腋窩淋巴結(jié)無(wú)浸潤(rùn)殘留，無(wú)新病灶出現(xiàn)，可伴有導(dǎo)管原位癌殘留。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)一般臨床資料：包括年齡、月經(jīng)周期、腫瘤大小、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、病灶鈣化情況、TNM分期、組織學(xué)分級(jí)、Ki-67表達(dá)、雌孕激素受體(HR)狀態(tài)、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞狀態(tài)、影像學(xué)檢查資料[乳腺背景實(shí)質(zhì)強(qiáng)化(BPE)]、病理資料、臨床分期[參照美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)(AJCC)[10]第八版乳腺癌分期標(biāo)準(zhǔn)]；(2)影響HER2陽(yáng)性乳腺癌NAC療效的因素；(3)HER2陽(yáng)性乳腺癌NAC療效影響因素列線圖預(yù)測(cè)模型的建立；(4)HER2陽(yáng)性乳腺癌NAC療效影響因素列線圖預(yù)測(cè)模型的驗(yàn)證。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

pCR組患者年齡>40歲、BMI>24、有病灶鈣化、組織學(xué)分級(jí)高、Ki-67表達(dá)≥15、HR陰性、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞陽(yáng)性、BPE下降的占比高于非pCR組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較[n(%)]

續(xù)表1

2.2 影響HER2陽(yáng)性乳腺癌NAC療效的因素

以HER2陽(yáng)性乳腺癌NAC療效為因變量，以一般臨床資料中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量賦值。回歸分析顯示，組織學(xué)分級(jí)、HR狀態(tài)、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞狀態(tài)及BPE是影響HER2陽(yáng)性乳腺癌NAC療效的獨(dú)立相關(guān)因素(P<0.05)。見(jiàn)表2及表3。

表2 變量賦值

表3 影響HER2陽(yáng)性乳腺癌NAC療效的因素

2.3 HER2陽(yáng)性乳腺癌NAC療效影響因素列線圖預(yù)測(cè)模型的建立

根據(jù)多因素Logistic回歸分析結(jié)果，利用R軟件，采取組織學(xué)分級(jí)、HR、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞及BPE繪制影響HER2陽(yáng)性乳腺癌NAC療效的列線圖預(yù)測(cè)模型。見(jiàn)圖1。

2.4 HER2陽(yáng)性乳腺癌NAC療效影響因素列線圖預(yù)測(cè)模型的驗(yàn)證

ROC曲線分析顯示，列線圖預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)影響NAC療效因素的曲線下面積(AUC)為0.776(95%CI：0.679～0.855)，敏感度為75.00%，特異度為73.%。

3 討論

NAC是乳腺癌治療中的重要組成部分，但并非對(duì)所有患者有效，部分不敏感的患者可能錯(cuò)過(guò)最佳手術(shù)時(shí)機(jī)。研究[11]表明，NAC獲得pCR與患者預(yù)后密切相關(guān)，且不同分子分型乳腺癌敏感度亦不相同，HER2陽(yáng)性乳腺癌行NAC治療獲得pCR的患者有較好的生存周期和存活率。因此，HER2陽(yáng)性乳腺癌患者行NAC治療過(guò)程中對(duì)療效進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估具有重要意義。2015年St.Gallen共識(shí)會(huì)議和2015年中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)建議乳腺癌按照分子分型進(jìn)行診治[12-13]。研究[14]表明，分子分型與pCR獲得率具有獨(dú)立相關(guān)性，三陰乳腺癌與HER2陽(yáng)性乳腺癌較易獲得高pCR率。還有研究[15]表明，曲妥珠單抗+NAC治療HER2陽(yáng)性乳腺癌，pCR獲得率約為40.3%，本研究共納入96例HER2陽(yáng)性乳腺癌患者，pCR獲得率為37.50%，與文獻(xiàn)報(bào)道相近。

本研究多因素Logistic回歸分析顯示，組織學(xué)分級(jí)、HR狀態(tài)、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞狀態(tài)及BPE是影響HER2陽(yáng)性乳腺癌NAC獲得pCR的獨(dú)立相關(guān)因素(P<0.05)。組織學(xué)分級(jí)體現(xiàn)的是腫瘤組織的分化程度，與乳腺癌預(yù)后密切相關(guān)。目前，組織學(xué)分級(jí)與NAC療效的相關(guān)性也得到較多研究。有研究[16]表明，相對(duì)于組織學(xué)分級(jí)低者，組織學(xué)分級(jí)高者NAC療效更好，組織學(xué)分級(jí)是影響NAC療效的預(yù)測(cè)因子。本研究也證實(shí)，組織學(xué)分級(jí)3級(jí)的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者對(duì)NAC更加敏感，更能獲得較高pCR率，獲得較好的近期療效。Diaz-Redondo等[17]對(duì)259例實(shí)施NAC聯(lián)合曲妥珠單抗治療的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者進(jìn)行多因素分析也顯示，pCR與組織學(xué)分級(jí)高密切相關(guān)。因此，NAC前對(duì)患者進(jìn)行組織學(xué)分級(jí)評(píng)估有利于預(yù)測(cè)HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的NAC療效，可為臨床治療提供指導(dǎo)意義。

雌激素受體(ER)和/或孕激素受體(PR)陽(yáng)性者為HR，HER2陽(yáng)性中有50%患者存在HR陽(yáng)性。研究[18]顯示，HR陰性是HER2陽(yáng)性乳腺癌行NAC獲得pCR的預(yù)測(cè)因子，HR-/HER2+的乳腺癌患者pCR獲得率高于HR+/HER2+的乳腺癌患者，與本研究結(jié)果一致。國(guó)外研究[19]顯示，對(duì)激素受體陰性患者無(wú)論實(shí)施何種化療方案，療效均優(yōu)于受體陽(yáng)性的患者。當(dāng)同時(shí)存在HER2+時(shí)，表明腫瘤細(xì)胞處于活躍期，對(duì)化療藥物更加敏感，且在治療中聯(lián)合使用曲妥珠單抗，進(jìn)一步提升化療敏感度，從而提升pCR獲得率。因此，NAC前對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌患者進(jìn)行激素受體分型有助于預(yù)測(cè)患者行NAC治療的療效。

乳腺癌腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞是指來(lái)源于抗腫瘤作用和促腫瘤作用的一類淋巴細(xì)胞。臨床研究[20]表明，實(shí)施曲妥珠單抗+多西他賽治療的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者，腫瘤間質(zhì)浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞每提高10%，患者的總生存期就明顯增加，且含量與無(wú)進(jìn)展生存無(wú)關(guān)。還有研究[21]表明，HER2陽(yáng)性乳腺癌患者腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)程度與組織學(xué)分級(jí)正相關(guān)，腫瘤浸潤(rùn)細(xì)胞浸潤(rùn)程度越高，患者組織學(xué)分級(jí)越高。而組織學(xué)分級(jí)是評(píng)估HER2陽(yáng)性乳腺癌患者NAC療效的預(yù)測(cè)因子。因此，在NAC前檢測(cè)患者腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞，對(duì)預(yù)測(cè)NAC療效具有指導(dǎo)意義。

BPE是乳腺動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI的一種特征性表現(xiàn)，是指正常乳腺腺體組織在動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI中所表現(xiàn)出的不同程度和范圍的強(qiáng)化。乳腺BPE程度高則反映乳腺組織血管豐富，此時(shí)化療藥物較易到達(dá)乳腺實(shí)質(zhì)，在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也易損傷乳腺組織血管，從而導(dǎo)致pCR和BPE程度下降。既往研究[22]表明，乳腺M(fèi)RI特征在預(yù)測(cè)乳腺癌NAC療效中有重要價(jià)值，尤其是對(duì)于HER2陽(yáng)性乳腺癌患者預(yù)測(cè)價(jià)值較高。有研究[23]將51例HER2陽(yáng)性乳腺癌NAC前后的MRI圖像進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)NAC前后乳腺BPE下降明顯者能獲得較高pCR率。因此，BPE對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌患者NAC療效具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值。

本研究根據(jù)單因素和多因素Logistic回歸分析結(jié)果構(gòu)建了HER2陽(yáng)性乳腺癌患者NAC療效的列線圖預(yù)測(cè)模型，經(jīng)ROC曲線證實(shí)其具有較好的預(yù)測(cè)效能。因此，NAC前，醫(yī)務(wù)工作者可利用這一模型直觀、方便地預(yù)測(cè)HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的NAC療效，并量化獲得pCR的概率，從而指導(dǎo)臨床治療。

綜上，HER2陽(yáng)性乳腺癌NAC獲得pCR的預(yù)測(cè)因素有組織學(xué)分級(jí)、HR狀態(tài)、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞狀態(tài)及BPE，基于此構(gòu)建的列線圖模型對(duì)NAC療效影響因素有較好的預(yù)測(cè)效能。