紫杉醇3周給藥聯合順鉑化療對非小細胞肺癌患者miR-564、miR-219表達及預后的影響

劉真，陳誠

(1.四川友誼醫院腫瘤科，四川 成都 610066；2.彭州市人民醫院胸外科，四川 成都 611930)

非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是一種惡性程度較高，病情進展速度較快的肺癌類型[1-2]，其初期癥狀不典型，所以確診時已進展為中晚期，導致患者錯過最佳治療時機，預后不佳[3-4]。目前，臨床對于中晚期NSCLC患者以化療為主[5]。化療是目前臨床常用的滅殺腫瘤、控制病灶轉移和復發的有效手段，已經廣泛應用于非小細胞的治療，并取得確切療效[6]。但化療周期一般較長，單一化療手段由于用藥劑量較大，常常會給患者帶來巨大的毒副作用[7]。于是，為綜合考慮治療效果和毒副作用，近年來化療方案已逐漸轉向綜合方案，紫杉醇作為一種新型的化療藥物，在臨床上常與鉑類藥物聯合應用，針對一些鉑類耐藥的腫瘤細胞療效較好。但紫杉醇給藥周期不同，其治療效果及毒副作用可能會有所差異。本研究旨在分析紫杉醇3周給藥聯合順鉑化療對非小細胞肺癌患者癌組織miR-564、miR-219表達及預后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2020年1月四川友誼醫院收治的106例NSCLC手術患者作為研究對象，依據治療方案不同分為觀察組和對照組，每組各53例。納入標準：(1)符合《非小細胞肺癌規范化的診斷和分期治療》[8]的相關診斷標準，經影像學檢查和病理學分析確診；(2)患者年齡18～75歲；(3)近1個月內未進行其他放化療治療者；(4)患者自愿參與。排除標準：(1)合并小細胞肺癌者；(2)合并其他惡性病變者；(3)既往藥物過敏史者；(4)心、肝、腎等臟器功能疾病者；(5)中途放棄治療或死亡者。對照組中，男性40例，女性13例；年齡(54.07±8.64)歲；腫瘤位置：上葉21例，中葉18例，下葉14例；腫瘤類型：腺癌25例，鱗癌19例，其他9例。觀察組中，男性38例，女性15例；年齡(55.13±9.12)歲；腫瘤位置：上葉23例，中葉16例，下葉14例；腫瘤類型：腺癌27例，鱗癌18例，其他8例。兩組患者一般資料比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。本研究經醫院醫學倫理委員會審批。

1.2 方法

對照組患者術后予以紫杉醇每周給藥聯合順鉑化療：紫杉醇第1、8、15天給藥，經靜脈滴注45～60 mg/m2，順鉑第2天給藥，靜脈滴注75 mg/m2，21 d為1個周期，重復6個周期。觀察組患者采用紫杉醇3周給藥聯合順鉑化療方案：紫杉醇第1天給藥135～175 mg/m2，順鉑第2天給藥75 mg/m2，21 d為1個周期，重復6個周期。

1.3 觀察指標

(1)miR-564、miR-219表達：化療前后于纖維支氣管鏡下活檢取材，并于取樣后經10%中性福爾馬林固定、石蠟包埋，以德國Leica PM 2135切片機切片，以qRT-PCR法首先提取切片組織中總RNA，并鑒定總RNA濃度。然后依據miR-219、miR-564各自的反轉錄引物進行反轉錄，之后進行聚合酶鏈擴增反應將反轉錄產物擴增，最后依據Livak法計算miR-219、miR-564的相對表達量，檢測3次，記錄平均值[9]。(2)近期和遠期療效：化療周期結束后隨訪兩組患者，記錄其腫瘤病灶情況、腫瘤復發、轉移情況，并記錄、統計患者生存、死亡情況。(3)不良反應：觀察并記錄兩組患者在化療期間表現出的不良反應事件，包括骨髓抑制、腸胃道反應、肌肉疼痛、脫發等。

1.4 療效判定

腫瘤病灶消失且至少維持4周為完全緩解；腫瘤病灶體積縮小一半以上至少維持4周，且在此期間無新腫瘤出現為部分緩解；腫瘤病灶體積擴大不足25%至少維持4周，且在4周內無新病灶出現為疾病穩定；腫瘤病灶體積擴大25%以上，或有新病灶出現為疾病進展[10]。以完全緩解和部分緩解例數之和計算總有效率。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者肺癌組織miR-564、miR-219表達水平比較

治療前，兩組患者肺癌組織miR-219、miR-564表達水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組肺癌組織miR-219、miR-564表達水平均提高(P<0.05)，但組間比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者肺癌組織miR-564、miR-219表達水平比較

2.2 兩組患者近期療效比較

兩組患者治療后總有效率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者近期療效比較 [n(%)]

2.3 兩組患者不良反應比較

兩組患者不良反應主要集中于腸胃道反應、骨髓抑制、脫發和肌肉疼痛，組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者不良反應情況比較 [n(%)]

2.4 兩組患者遠期療效比較

兩組患者1年生存率、復發率和轉移率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者遠期療效比較 [n(%)]

3 討論

隨著目前NSCLC生物學研究的不斷深入，多種新型化療方案進入臨床試驗階段，并逐漸應用于實踐，多種藥物聯合化療是臨床研究的重點方向。順鉑作為臨床常用的化療藥物，主要通過與癌細胞的DNA結合從而達到破壞腫瘤細胞DNA的功能，對癌細胞的有絲分裂過程起到抑制作用。除此之外，順鉑還會與正常細胞DNA反應，在人體內累積，對人體正常的生理活動造成干擾，最常見的副作用表現為腎、耳和神經毒性。因此，單獨使用順鉑化療其用藥濃度對人體造成的損傷是臨床考慮的重點問題[11-12]。紫杉醇是一種編號為K172的紫杉樹皮提取物，1967年該物質的細胞毒性和抗腫瘤活性研究結果首次向社會展示。研究[13]發現，紫杉醇對癌細胞具有較強的誘殺作用，主要是通過破壞微管蛋白和其二聚體的動態平衡實現。近年來，紫杉醇與順鉑聯合化療方案逐漸受到臨床醫師的關注，但具體哪種方案治療效果更好尚無統一定論。因此紫杉醇不同的給藥周期成為近年臨床研究的熱點。本研究對比了紫杉醇3周給藥與每周給藥對NSCLC患者miR-564、miR-219表達水平及預后的影響。

miR-219是一種與人腦膠質瘤密切相關，可通過多個靶點控制人腦膠質瘤的微小核苷酸。林海永等[14]研究發現，miR-219與NSCLC患者的病情嚴重程度及預后密切相關，且NSCLC患者miR-219與正常患者比較呈現出低表達。miR-564作為一種新發現的微小核苷酸，主要表達于內皮細胞，現已被證實其在乳腺癌、結腸癌以及胃癌等腫瘤組織中出現表達下調現象，且已被證實其與腫瘤細胞的增殖、侵襲等密切相關[15-16]。本研究結果顯示，治療后，兩組miR-219、miR-564的表達水平均提高(P<0.05)，但組間比較，差異無統計學意義(P>0.05)，提示紫杉醇3周給藥與每周給藥均能改善患者的miR-219、miR-564水平，但不同給藥方式對其表達水平沒有影響。分析其原因，紫杉醇對腫瘤細胞的生長和增殖具有一定的抑制作用，因此可通過抑制腫瘤細胞增殖誘導腫瘤細胞凋亡，從而降低腫瘤的惡性程度，達到改善miR-219、miR-564表達水平的目的。本研究結果發現，兩組患者近期療效、1年生存率、轉移率、復發率和不良反應發生率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，提示紫杉醇3周給藥與每周給藥方案聯合順鉑化療對NSCLC患者的預后均具有一定的改善效果，且并無優劣之分。分析紫杉醇與順鉑聯合化療對NSCLC患者預后的有效性，一方面順鉑可以通過破壞腫瘤細胞的DNA功能，來抑制腫瘤細胞的生長分裂；另一方面紫杉醇可作用于巨噬細胞，調節機體免疫功能，促進細胞因子釋放，對腫瘤細胞起到一定的殺傷或抑制作用。

綜上，紫杉醇3周給藥與每周給藥聯合順鉑對NSCLC患者的化療效果并無明顯優劣之分，均能夠改善患者的miR-219、miR-564表達水平，對患者預后效果均較為理想，毒副作用均在正常可控范圍內。該研究可以為不同患者提供可供選擇的多種給藥方案，但對于不同病變程度患者紫杉醇和順鉑的用藥劑量選擇仍是臨床面臨的難題，所以后續需要針對不同病變程度患者展開進一步研究，以優化化療方案。