結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)因素研究進(jìn)展

蘇雅麗,曹秋華,高興華

(1.中國(guó)藥科大學(xué)藥物科學(xué)研究院,江蘇 南京 211198;2.中國(guó)藥科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)院,江蘇 南京 211198)

結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)又稱大腸癌是一種大腸上皮來(lái)源的原發(fā)性惡性腫瘤,是全球第3大常見(jiàn)癌癥,呈現(xiàn)發(fā)病率高、死亡率高的特點(diǎn)[1]。近10年,CRC在亞洲人群中發(fā)病率增加了2～4倍[2]。隨著結(jié)直腸癌篩查的普遍提高,結(jié)直腸癌人群呈年輕化趨勢(shì)。目前針對(duì)CRC的治療手段主要以手術(shù)為主,同時(shí)有目的的結(jié)合放療、化療、靶向治療、免疫治療等輔助治療手段。但是由于CRC本身所具有的生物學(xué)特性,如對(duì)化療藥物、放射線敏感性較低、易轉(zhuǎn)移及術(shù)后復(fù)發(fā)性大,加上其高發(fā)病率和高死亡率使其成為目前難以有效防治的惡性疾病之一。CRC患者由于早期無(wú)癥狀或者癥狀不明顯常難以發(fā)現(xiàn),超過(guò)80%的CRC患者診斷時(shí)已到中晚期。臨床上大多數(shù)Ⅲ、Ⅳ期結(jié)直腸癌患者尚缺乏有效的靶向和免疫治療藥物,其5年生存率不足10%[3]。CRC已嚴(yán)重威脅人類的生命健康,通過(guò)有效規(guī)避CRC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素,早診早治,在CRC早期進(jìn)行有效預(yù)防,至關(guān)重要。而目前針對(duì)CRC的發(fā)病原因并未明確,但是大量研究證據(jù)表明遺傳因素、飲食因素、生活習(xí)慣和環(huán)境因素等多方面因素共同導(dǎo)致CRC的發(fā)生。因此本文詳細(xì)綜述了CRC風(fēng)險(xiǎn)因素,系統(tǒng)總結(jié)了各風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)CRC的影響。

1 遺傳因素

CRC是常見(jiàn)惡性腫瘤中家族病例占比最大的一種,大約30%的CRC病例受遺傳因素的影響[4]。研究表明,一級(jí)親屬患CRC的人群,其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的1.76倍。有研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)全球10萬(wàn)余CRC病例進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)研究薈萃分析,確定了100多個(gè)與CRC密切相關(guān)的新遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素,通過(guò)基因分析發(fā)現(xiàn)CRC患者存在腫瘤發(fā)生關(guān)鍵基因突變,使個(gè)體發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)比正常人群高出10倍甚至數(shù)百倍[5]。目前研究發(fā)現(xiàn)2%～5%的CRC發(fā)生于明確的遺傳綜合征,包括林奇綜合征(Lynch syndrome)、家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis,FAP)、MUTYH相關(guān)息肉病(MUTYH-associated polyposis,MAP)和某些錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉病[6]。有研究[7]通過(guò)對(duì)CRC病例石蠟包埋組織進(jìn)行高通量突變分析,靶向測(cè)序可識(shí)別到CRC中TP53、APC、KRAS突變頻率分別為65%、36%、35%,是CRC突變率較高的3種基因。

TP53是腫瘤抑制基因,負(fù)責(zé)編譯產(chǎn)生p53的蛋白,p53的突變主要是錯(cuò)義突變,導(dǎo)致單個(gè)氨基酸替換[8],大約60%的CRC患者存在TP53突變。研究[9]發(fā)現(xiàn)線粒體定位蛋白LRPPRC-MDR1是p53突變導(dǎo)致CRC耐藥的關(guān)鍵功能性下游靶點(diǎn),沉默LRPPRC可以逆轉(zhuǎn)p53突變所導(dǎo)致的CRC化療耐藥。

APC是一種細(xì)胞通信中的腫瘤抑制基因,APC基因在80%的結(jié)直腸癌患者中發(fā)生突變,是CRC發(fā)生過(guò)程中最早發(fā)生突變的一個(gè)基因,是腺瘤初步形成的關(guān)鍵因素,與促炎因子、趨化因子、生長(zhǎng)刺激因子等共同作用加速CRC腫瘤的形成和轉(zhuǎn)移,誘導(dǎo)腫瘤免疫逃逸[10]。Click等[11]發(fā)現(xiàn)與無(wú)腺瘤的患者相比,晚期腺瘤患者的CRC死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加,而非晚期腺瘤患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著差異。APC基因突變導(dǎo)致WNT通路活化、細(xì)胞黏附喪失、細(xì)胞周期控制缺陷、紡錘體功能異常、染色體異常聚集[12]。Dow等[13]使用強(qiáng)力霉素調(diào)節(jié)的shRNA抑制APC,構(gòu)建CRC小鼠模型,在已建立的腫瘤中,APC基因修復(fù)可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞快速而廣泛的分化和持續(xù)的恢復(fù)而不復(fù)發(fā),并且伴隨著腫瘤小鼠伴正常穩(wěn)態(tài)的建立。

KRAS是多種惡性腫瘤的驅(qū)動(dòng)因子,大約37%的CRC患者出現(xiàn)KRAS突變,KRAS發(fā)生突變,GTP水解被中斷,核苷酸交換增強(qiáng),KRAS以活性狀態(tài)積累,下游信號(hào)通路持續(xù)激活,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖,因此,具有KRAS突變的CRC患者病情進(jìn)展快、腫瘤分化差、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和生存期較差[14]。研究[15]發(fā)現(xiàn)與左半結(jié)腸癌相比,右半結(jié)腸癌的KRAS基因突變頻率更高。KRAS突變會(huì)導(dǎo)致自身以及周圍的信號(hào)環(huán)境發(fā)生變化,激活其他與癌癥相關(guān)的細(xì)胞過(guò)程,導(dǎo)致間接靶向的抑制作用降低,從而加快癌細(xì)胞取代正常細(xì)胞的進(jìn)程[16]。

隨著基因檢測(cè)技術(shù)的迅猛發(fā)展,及時(shí)通過(guò)基因檢測(cè)技術(shù)篩查是否攜帶突變基因從而預(yù)測(cè)患癌風(fēng)險(xiǎn),及早干預(yù)節(jié)省CRC治療時(shí)間和成本。

2 飲食因素

消化道負(fù)責(zé)食物的消化、吸收和代謝,作為消化系統(tǒng)的一部分,食物的攝入會(huì)對(duì)結(jié)直腸產(chǎn)生影響,從而增加或降低CRC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。隨著生活條件的改善,全球大部分CRC病例與已知的飲食因素相關(guān),包括高脂飲食、高糖飲食、加工肉類以及食品添加劑等的攝入。

1.1 高脂飲食高脂飲食主要指脂肪含量高的食物,經(jīng)常食用高脂飲食會(huì)增加身體負(fù)擔(dān),導(dǎo)致肥胖,有研究發(fā)現(xiàn)較高的體重指數(shù)或腰圍評(píng)分會(huì)增加患CRC的風(fēng)險(xiǎn)[17]。Yang等[18]在AOM/DSS模型和APCmin/+小鼠模型中給予小鼠高脂飲食和對(duì)照飲食,發(fā)現(xiàn)高脂飲食促進(jìn)了AOM/DSS小鼠和APCmin/+小鼠溶血磷脂酸升高進(jìn)而引起代謝組學(xué)失調(diào),腸道微生物群組成發(fā)生顯著變化,致病菌增加,益生菌減少,腸道屏障功能障礙,進(jìn)而驅(qū)動(dòng)結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生。同樣有研究[19]發(fā)現(xiàn)給予SPF小鼠不同濃度和不同來(lái)源的蛋白質(zhì)、脂肪、可消化碳水化合物和難消化碳水化合物的定制飲食,1周后用DSS誘導(dǎo)結(jié)腸炎,同樣發(fā)現(xiàn)小鼠腸通透性增加,腸道微生物豐度發(fā)生顯著變化,結(jié)腸炎癥增加。

高脂食物攝入過(guò)量能夠打破腸道菌群穩(wěn)態(tài),改變腸道免疫細(xì)胞組成,誘導(dǎo)腸道免疫系統(tǒng)紊亂。Hamada等[20]發(fā)現(xiàn)MC38結(jié)直腸癌原位瘤模型中,HFD使MC38原位移植瘤模型的結(jié)腸癌腫瘤比正常飲食小鼠結(jié)腸癌腫瘤增加了兩倍以上,同樣,HFD使皮下瘤模型的腫瘤生長(zhǎng)更快,腫瘤中CD8+T更少。Ringel等[21]研究發(fā)現(xiàn)高脂飲食條件下,癌細(xì)胞可以上調(diào)游離脂肪酸途徑,增加對(duì)脂質(zhì)物質(zhì)的攝取,間接抑制CD8+T細(xì)胞的腫瘤浸潤(rùn)和抗腫瘤功能。

1.2 高糖飲食除高脂飲食之外,長(zhǎng)期高糖飲食的攝入也增加了患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。隨著含糖飲料的消費(fèi)量不斷增加,成年期和青春期CRC的發(fā)病率不斷上升[22]。高糖飲食能增加血液中炎性標(biāo)志物水平,從而影響慢性炎癥。研究[23]發(fā)現(xiàn)高糖飲食可以通過(guò)調(diào)節(jié)IL-10-/-小鼠腸道微生物群豐度促進(jìn)IL-10-/-小鼠的結(jié)腸粘液層被侵蝕,導(dǎo)致嚴(yán)重的結(jié)腸炎癥,當(dāng)接受抗生素治療或維持在無(wú)菌環(huán)境中時(shí)并未出現(xiàn)結(jié)腸炎癥惡化的情況。

1.3 加工肉類肉類的致癌性與肉類的烹飪方法、食用量和個(gè)體遺傳風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。高溫煮熟的肉中形成的致突變化合物包括雜環(huán)芳烴和多環(huán)芳烴是致癌的原因。加工肉類中含有已知的致癌物和前致癌物硝酸鹽和亞硝酸鹽,長(zhǎng)期攝入加工肉類增加了患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)[24]。研究[25]發(fā)現(xiàn)大量攝入加工或未加工的紅肉能夠引發(fā)DNA的烷基化損傷,與結(jié)直腸癌基因突變有關(guān)。O′Keefe等[26]研究發(fā)現(xiàn)食用加工的紅肉之后,腸道微生物通過(guò)發(fā)酵一些不能被腸道消化酶分解的食物殘?jiān)?如蛋白質(zhì)殘留和脂肪刺激的膽汁酸進(jìn)而產(chǎn)生炎癥或者致癌代謝物,增加患CRC的風(fēng)險(xiǎn)。

1.4 食品添加劑為了改善食物的品質(zhì)以及防腐和加工工藝的需要,食品添加劑被廣泛應(yīng)用。膳食乳化劑作為一種常用的食品添加劑被廣泛應(yīng)用于加工食品中,能夠引起腸道菌群失調(diào)相關(guān)的疾病[27]。羧甲基纖維素鈉作為一種合成乳化劑能提高食物的風(fēng)味,延長(zhǎng)貯藏時(shí)間。對(duì)羧甲基纖維素鈉進(jìn)行了一項(xiàng)雙盲對(duì)照喂養(yǎng)研究,對(duì)照組健康成人只食用無(wú)乳化劑的飲食,實(shí)驗(yàn)組每天食用含15 g羧甲基纖維素鈉的相同飲食,實(shí)驗(yàn)周期11 d,結(jié)果與對(duì)照組相比,羧甲基纖維素鈉攝入組餐后腹部不適增加,腸道菌群紊亂,多樣性降低,正常無(wú)菌的內(nèi)黏液層被破壞,發(fā)生了腸道炎癥。除此之外,合成食品色素被廣泛添加于零食、飲料、維生素和其他針對(duì)兒童的產(chǎn)品中,其中誘惑紅、酒黃石和日落黃3種色素被廣泛應(yīng)用[28]。誘惑紅是一種磺化單偶氮染料,由腸道細(xì)菌通過(guò)偶氮還原進(jìn)而代謝,具有促炎特性[29]。研究[30]發(fā)現(xiàn)大鼠每天攝入10 mg·kg-1的誘惑紅會(huì)導(dǎo)致DNA受損。

飲食是人類維持生命的基本條件,飲食在疾病預(yù)防中的作用越來(lái)越突出,改變不良飲食習(xí)慣,合理均衡攝入營(yíng)養(yǎng),對(duì)于降低CRC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。

3 生活方式

生活方式包括日常作息和行為模式,對(duì)人體健康起決定作用。CRC的發(fā)生與生活方式密切相關(guān),長(zhǎng)期吸煙、酗酒、熬夜、久坐等不良生活習(xí)慣會(huì)加速CRC的發(fā)生。

3.1 長(zhǎng)期吸煙長(zhǎng)期吸煙是最關(guān)鍵的促進(jìn)CRC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素[31]。CRC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與吸煙強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間呈正相關(guān)[32]。吸煙影響腺瘤的早期發(fā)展,煙草燃燒的致癌產(chǎn)物與增生性腺瘤性息肉的腫瘤多樣性密切相關(guān)[33]。香煙煙霧可以直接通過(guò)循環(huán)系統(tǒng)被人體攝入到達(dá)結(jié)腸黏膜,并引起遺傳和表觀遺傳異常[34]。與不吸煙的同性相比,曾經(jīng)吸煙的同性患者患CRC的風(fēng)險(xiǎn)更高;與男性相比,吸煙的女性患CRC的風(fēng)險(xiǎn)更高[35]。

3.2 酗酒酒精攝入量與結(jié)直腸癌發(fā)生率之間存在相關(guān)性[36]。研究[37]發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期喂食乙醇可使AOM/DSS處理小鼠的結(jié)腸腫瘤總數(shù)增加近4倍,并誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子和HIF-1α的表達(dá)。此外,在癌前階段,乙醇顯著提高了結(jié)腸黏膜促炎細(xì)胞因子IL-1α、IL-6、TNF-α和趨化因子CCL5/RANTES、CXCL9/MIG、CXCL10/IP-10的表達(dá)。酒精本身不是致癌物,但酒精代謝生成的代謝產(chǎn)物可通過(guò)體循環(huán)擴(kuò)散到腸腔內(nèi)致黏膜損傷和細(xì)胞增殖,同時(shí)誘導(dǎo)DNA損傷,促進(jìn)CRC的發(fā)生[39]。

3.3 熬夜結(jié)腸上皮細(xì)胞的增殖和存活具有節(jié)律性[40]。研究[41]表明睡眠時(shí)間不足是結(jié)直腸癌的一個(gè)新的危險(xiǎn)因素,晝夜節(jié)律的破壞抑制夜間褪黑素的分泌,睡眠時(shí)間越短,結(jié)直腸腺瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)越高,平均每晚睡眠少于6 h的個(gè)體患CRC的風(fēng)險(xiǎn)增加了近50%。有研究[42]發(fā)現(xiàn)睡眠減少和瘦素、內(nèi)臟脂肪素升高有關(guān),對(duì)脂肪組織功能有不利影響,這與睡眠減少易引起全身炎癥相關(guān)聯(lián)。

3.4 久坐久坐、缺乏鍛煉已成為絕大多數(shù)疾病發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。體育活動(dòng)可以通過(guò)增加腸道運(yùn)動(dòng)、增強(qiáng)免疫系統(tǒng)功能和促進(jìn)激素代謝的作用進(jìn)而降低結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)[43]。研究[44]表明每天看電視時(shí)間每增加2 h,CRC風(fēng)險(xiǎn)增加7%,而每周增加5 h的運(yùn)動(dòng)可以使結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)降低約8%。

健康的生活方式有利于疾病預(yù)防,腸道健康需要對(duì)生活方式進(jìn)行干預(yù),改變不健康的生活方式可以達(dá)到預(yù)防CRC的目的。

4 環(huán)境因素

環(huán)境與健康息息相關(guān),近年來(lái),環(huán)境惡化導(dǎo)致各種癌癥高發(fā),因此環(huán)境因素也是CRC發(fā)生的一個(gè)因素,環(huán)境危險(xiǎn)因素對(duì)CRC的影響主要與暴露途徑、暴露強(qiáng)度和暴露時(shí)間密切相關(guān)。對(duì)CRC影響較大的環(huán)境因素包括空氣污染和水污染。

4.1 空氣污染空氣污染物包括汽車、家庭火爐、化石燃料燃燒所產(chǎn)生的一些顆粒物,逐漸成為全球日益嚴(yán)重的公共問(wèn)題,造成了癌癥發(fā)病率的不斷升高[45]。火山噴發(fā),天然火災(zāi)以及礦物燃料的不完全燃燒均會(huì)產(chǎn)生致癌劑多環(huán)芳烴,廣泛存在于大氣中[46]。據(jù)估計(jì),一個(gè)人每天攝入1012～1014個(gè)顆粒物,黏膜吸收約1%[47]。研究[48]發(fā)現(xiàn)空氣中>6 μm的顆粒物能迅速?gòu)姆尾壳宄?并通過(guò)黏液纖毛清除運(yùn)輸?shù)侥c道,人類通過(guò)吸入空氣顆粒物或者食用被污染的食物以及飲用被污染的水源是腸道暴露于空氣污染物的主要原因。Chu等[49]通過(guò)對(duì)139 534名健康個(gè)體超過(guò)10年隨訪,采用多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分和全基因組相互作用分析發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期暴露于PM2.5可能通過(guò)遺傳變異增加患CRC的風(fēng)險(xiǎn)。Salim等[50]研究發(fā)現(xiàn)食用含空氣顆粒物飼料的IL-10-/-小鼠尿液中乳果糖和甘露醇增加,腸道通透性增加,腸道細(xì)菌豐度發(fā)生了顯著的變化,結(jié)腸細(xì)胞和黏膜免疫細(xì)胞的一種必需脂肪酸丁酸濃度降低,免疫功能受損。

4.2 飲用水污染硝酸鹽是地下水污染源中最常見(jiàn)的污染物,主要來(lái)源于制革、化工的廢水以及生化處理設(shè)施的排水和農(nóng)田排水,飲用水中的硝酸鹽內(nèi)源性轉(zhuǎn)化為致癌的N-亞硝基化合物,長(zhǎng)期飲用增加患CRC的風(fēng)險(xiǎn)[51]。Orsini等[52]在Balb/c小鼠飲用水中加入火山灰成分的可溶性和粉塵懸浮成分,14 d后小鼠體重明顯降低,結(jié)腸縮短,促炎細(xì)胞因子和趨化因子增強(qiáng),在IL-10-/-小鼠中則觀察到更明顯的炎癥。

盡量減少在污染環(huán)境中的暴露頻率和暴露時(shí)間,減少污染食物的攝入能在一定程度上降低CRC的發(fā)生。

5 展望

目前,CRC的病因并未完全明確,但遺傳因素、不健康飲食、不良生活習(xí)慣和污染的環(huán)境因素是比較公認(rèn)的CRC風(fēng)險(xiǎn)因素。隨著研究的深入,越來(lái)越多的CRC風(fēng)險(xiǎn)因素被發(fā)現(xiàn),消除促癌因素,合理飲食、注意飲食衛(wèi)生以及養(yǎng)成健康的生活方式是降低CRC發(fā)病率的有效手段。根據(jù)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素,對(duì)高危人群進(jìn)行早期篩查,能夠更及時(shí)高效的規(guī)避CRC的發(fā)生。