AHR抑制劑CH223191提高輻照小鼠骨髓移植效果

龐瑞洋，周 力，呂家迪

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)學(xué)院 免疫學(xué)系 醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100005

造血干細(xì)胞移植在臨床上最初用于治療嚴(yán)重的造血缺陷疾病以及腫瘤患者放化療后的造血系統(tǒng)重建，目前也是許多自身免疫性疾病和惡性腫瘤的過(guò)繼免疫治療手段之一[1]。移植的造血干細(xì)胞可以來(lái)源于骨髓、臍帶血或外周血，其中骨髓的造血干細(xì)胞最為豐富，小鼠骨髓移植實(shí)驗(yàn)也成為了探究造血干細(xì)胞分化發(fā)育和移植物抗宿主病的重要研究模型[2]。在小鼠骨髓移植前，需要采用全身輻照(total body irradiation，TBI)清除受體小鼠原有的骨髓細(xì)胞及免疫細(xì)胞，而全身輻照不僅對(duì)受到輻照的小鼠自身細(xì)胞造成損傷，非輻照的移植供體細(xì)胞也會(huì)受到損害，稱為輻射誘導(dǎo)的旁觀者效應(yīng)(radiation-induced bystander effect，RIBE)，嚴(yán)重影響了植入供體細(xì)胞的生存和功能以及小鼠骨髓移植效果[3]。

RIBE主要是通過(guò)受輻照宿主中產(chǎn)生的活性氧(reactive oxygen species，ROS)對(duì)移植的造血干細(xì)胞造成損傷，可以通過(guò)調(diào)節(jié)ROS的解毒來(lái)恢復(fù)HSC的再生潛力[4]。芳香烴受體(aryl hydrocarbon receptor，AHR)是一類能夠感受外界環(huán)境中的刺激，并介導(dǎo)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄調(diào)控的因子，在多種免疫和炎性反應(yīng)疾病中發(fā)揮重要作用[5]。有多項(xiàng)研究表明AHR與氧化應(yīng)激反應(yīng)具有密切聯(lián)系，激活的AHR通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450 1A1(CYP1A1)的表達(dá)刺激ROS的產(chǎn)生，造成DNA損傷與細(xì)胞凋亡[6]。而CH223191是一種強(qiáng)效特異性的AHR拮抗劑，能夠抑制AHR的核轉(zhuǎn)位以及AHR與DNA的結(jié)合，減少依賴于AHR激活所誘導(dǎo)的ROS生成[7]。

因此，本研究旨在證明小鼠骨髓移植過(guò)程中RIBE對(duì)供體骨髓細(xì)胞和骨髓移植效果的影響，初步探究使用AHR抑制劑CH223191能否實(shí)現(xiàn)對(duì)供體骨髓細(xì)胞的保護(hù)，為小鼠骨髓移植模型及臨床患者輻照損傷提供優(yōu)化和治療方法。……