糖尿病共病抑郁癥的發病機制及影響因素的研究進展

廖坤鋒,楊西寧，劉 環，蘇 琳，曾琪茜，楊金盤

1.廣西中醫藥大學護理學院，廣西530000；2.廣西壯族自治區民族醫院；3.四川省遂寧市中心醫院

糖尿病(diabetes mellitus,DM)是一種以持續性高血糖為特征的慢性代謝紊亂性疾病，50多年來全球流行率持續增長。據國際糖尿病聯盟(International Diabetes Federation，IDF)預計，到2030年約有5.78億例糖尿病病人[1]。抑郁癥是糖尿病常見的心理疾病，且近年來發病率日益上升，糖尿病病人患抑郁癥的風險是普通病人的2倍或3倍[2-4]。雖然抑郁癥不會直接導致病人死亡，但是糖尿病共病抑郁癥會導致病人的自我血糖管理差、治療依從性不佳、內分泌系紊亂、生理功能失調和并發癥增加等，增加了治療難度，同時也提高了病人的致殘率和死亡率[5-6]。目前，國內對抑郁癥的重視度仍不夠，鮮有對糖尿病共病抑郁癥的篩查和干預的大樣本研究，了解糖尿病共病抑郁癥的發病機制和危險因素對于開展早期發現、預防、干預，提高病人的生存質量具有重要意義。本研究旨在對糖尿病共病抑郁癥的共同機制、危險因素及測量工具進行綜述，為更好地預防、篩查、治療疾病提供理論依據。

1 共病機制

許多學者發現，糖尿病和抑郁癥有共同的生物學起源，其主要的共同機制分別為炎癥反應、下丘腦-垂體-腎上腺皮質(HPA)軸功能失調和海馬體損傷等[7-9]，糖尿病和抑郁癥的發病機制也與其有關。詳見圖1。

圖1 糖尿病和抑郁癥發病的基本機制

1.1 炎癥反應

可能是由于先天免疫過度激活，導致了細胞因子介導的炎癥反應，并且炎性因子直接影響大腦而引起抑郁的癥狀[7]。研究表明，白細胞介素(IL)-1β和IL-6是2型糖尿病的炎癥標志物[10]，IL-1β是巨噬細胞產生的主要促炎細胞因子之一，是2型糖尿病發病的關鍵，高血糖會增強IL-1β的分泌，損害胰島素功能，持續的高血糖會導致小鼠出現抑郁和焦慮的癥狀。動物實驗結果表明，使用抗炎藥(玉米黃質)減少了IL-6、IL-1β和腫瘤壞死因子(TNF)-α的過量產生，減輕了糖尿病大鼠的焦慮和抑郁癥狀[11]。

1.2 下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸失調

下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸最重要的作用就是由下丘腦所分泌的促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)，作用于垂體前葉來分泌促腎上腺皮質激素(ACTH)，促腎上腺皮質激素又作用于外周的腎上腺皮質，來刺激腎上腺分泌皮質醇，也就是常說的糖皮質激素，糖皮質激素可反作用于下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸，形成負反饋，調節正常的生理功能。皮質醇是腎上腺在應激反應時產生的一種類激素，當人們生活節奏緊張時皮質醇的含量將會增高，使人體血糖、氨基酸以及脂肪酸的含量升高，下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸系統可以間接地調節皮質醇的分泌，在外界刺激下，下丘腦可分泌促腎上腺皮質激素釋放激素，促進垂體分泌，最終引起腎上腺皮質分泌皮質醇。相關研究在對皮質醇的研究中認為下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸功能失調是糖尿病合并抑郁癥高患病率的關鍵環節[12]。

1.3 海馬體受損

海馬體位于大腦丘腦和內側顳葉之間，是邊緣系統的一部分，主要負責短時記憶的存儲、轉換和定向等功能。動物實驗建立了海馬體外神經元單位(NVU)系統，該系統由三細胞共培養系統(腦微血管內皮細胞、星形膠質細胞和神經元)組成，比較兩種不同的雙細胞共培養體系(神經元+星形膠質細胞、星形膠質細胞+腦微血管內皮細胞)對海馬體外神經元單位結構、功能和細胞活力的影響，研究推測糖尿病合并抑郁癥的機制可能與體外神經元單位的損傷有關，包括腦微血管內皮細胞、星形膠質細胞和神經元的形態和功能損傷，所以海馬體的損傷可能是糖尿病并發抑郁癥的機制之一[9]。在分子水平上，抑郁癥的特征是神經可塑性的失敗，包括內側前額葉皮層(MPFC)和海馬的神經元萎縮和突觸抑制[13]。增殖、分化和凋亡是成年海馬神經元的持續發展過程。較多研究表明，抑郁和應激可誘導嚙齒動物、非人類哺乳動物和人類的海馬細胞凋亡，但在非抑郁嚙齒動物中也可發現海馬細胞凋亡，在抑郁病人中也發現海馬體體積的減小，抑郁癥對神經可塑性的影響是一個復雜的病理生理過程，涉及海馬、前額葉皮層和杏仁核等多個腦區，在小鼠實驗中也表明了前額葉皮層和杏仁核的異常會導致抑郁的發生[14]。

2 糖尿病共病抑郁癥的影響因素

2.1 人口學特征

國內外相關研究表明，收入的高低、性別、年齡、文化水平、婚姻情況和生活地域等[15-18]是糖尿病病人并發抑郁癥的重要影響因素。越來越多的研究表明，低收入人群更容易發生抑郁癥和糖尿病，這與生活的經濟負擔和社會限制有關，沒有及時就醫從而延誤病情[15]。國外研究表明，40～60歲的病人和女性病人患抑郁癥的風險更大，這可能與該年齡段扮演了許多社會角色和承擔了許多家庭壓力有關，擔心疾病影響自己的工作，并害怕自己成為家人的負擔有關[16]。此外，女性患病率高可能與女性的敏感和細膩的情感有關，并且和社會地位也有一定的關聯。楊成龍等[17]發現，婚姻情況也是重要的危險因素，家庭的美滿和婚姻的幸福能給病人強大的心靈后盾，給病人治療疾病增加很大的心理支持。相關研究認為，知識水平低和生活在貧窮地區的人群是糖尿病病人患抑郁癥的危險因素[18]。這可能與生活在貧窮地區的糖尿病病人缺乏醫療資源，對疾病了解不足有關；而知識水平高的糖尿病病人知識和閱歷豐富，有更好的抗壓和應對逆境的能力。綜上所述，醫護人員應給予以上人群更多關注，盡早評估和篩查，才能預防糖尿病共病抑郁癥的發生，盡早治療從而改善疾病結局。

2.2 疾病相關因素

疾病的相關特征是影響糖尿病病人患抑郁癥的主要原因。相關研究表明，病程、血糖控制差、代謝異常和合并其他疾病等都是糖尿病病人患抑郁癥的危險因素[17-18]。楊成龍等[17]研究發現，病程延長，病人會有很多的心身反應，會產生許多消極心理。空腹血糖控制不好會導致糖化血紅蛋白(HbA1c)升高，而糖化血紅蛋白水平與糖尿病病人的并發癥有很大的關聯，控糖化血紅蛋白小于6.5%或7.0%是防治糖尿病并發癥的關鍵。同時，合并其他疾病的糖尿病病人會有更多的精神和社會壓力。也有研究表明，抑郁癥與血糖控制不好和糖化血紅蛋白有較高關聯，血糖控制不良通過增加糖尿病困擾從而加重抑郁癥狀[19]。研究表明，微血管和大血管病變與抑郁癥獨立相關，在單因素分析中也發現，血壓控制不好和血脂異常也與抑郁癥相關[19]。相關研究認為，抑郁通常與高糖皮質激素抵抗和高糖皮質激素血癥有關[20]。因此，醫護人員應該更關注血糖、糖化血化蛋白、代謝水平等指標，在控制病情的前提下及時對病人的心理進行疏導，防止擔憂、恐懼和抑郁等不良情緒的發生和加劇。

3 糖尿病病人并發抑郁癥的測評工具

3.1 病人健康問卷-9(Patient Health Questionnaire-9,PHQ-9)

PHQ-9由Kroenke等在2001年編制而成，該問卷含9個條目，是目前常用于篩查初級保健的抑郁癥量表。PHQ-9各條目選項完全不會計0分，幾天計1分，一半以上的日子計2分，幾乎每天計3分，總分為9個條目得分之和，為0～27分。0～4分為無抑郁、5～9分為輕度抑郁、10～14分為中度抑郁癥、>15分為重度抑郁，總分越高，代表抑郁程度越高。篩查可能為重度抑郁癥的標準分界點為≥10分，PHQ-9對老年病人的敏感度可能更好[21]。王歷等[22]將PHQ-9和醫院焦慮抑郁量表(Hospital Depression Scal,HADS-D)進行對照研究，認為PHQ-9可能略優于HADS-D。馮霞等[23]將該量表用于痤瘡病人伴抑郁癥的研究；周春蘭等[24]采用該量表用于糖尿病足潰瘍病人患抑郁癥的研究中，2項研究均顯示該量表有較好的信效度和敏感度。但國外研究認為，在非2型糖尿病病人和2型糖尿病病人中，PHQ-9臨界值5分被發現比傳統臨界值10分可更好地區分使用MINI結構訪談診斷的抑郁癥和非抑郁癥病人，在臨界值為5分時，2型糖尿病病人和非2型糖尿病病人中分別顯示了92.3%的敏感性和70.4%的特異性，傳統的PHQ-9臨界值10分的敏感度可能低于可接受的值[25]。PHQ-9是國外公認信效度較好的抑郁癥初篩量表，但是國內尚未見使用該量表用于大樣本的研究，并且該量表有一定的假陽性，不能僅依靠其確診抑郁癥。因此，PHQ-9量表對國內抑郁癥篩查的信效度還需進一步研究。

3.2 15項老年抑郁量表(The 15-item Geriatric Depression Scale，GDS-15)

GDS-15包含15個條目，是老年抑郁量表(GDS)的一種簡短形式，常用于篩查老年人抑郁癥的測量工具。評分標準為“是”計“0分”或“1分”，“否”計“0分”或“1分”，GDS-15總分為0～15分，0～4分為無抑郁，5～9分為可能抑郁，≥10分為重度抑郁，總分越高，代表抑郁程度越高。相關研究認為，GDS-15對重度抑郁、輕度抑郁障礙和正常狀態的抑郁癥的3個階段分類良好，且認為GDS-15的鑒別性不低于貝克抑郁癥量表(BDI)和PHQ-9[26]。張惠等[27]使用GDS在四川老年人中的信效度檢驗結果顯示，GDS有較好的信效度。該量表也較多用于60歲及以上老人抑郁癥的篩查中[28]。GDS-15因其比較簡單，可能更適用于老年人的理解能力，但其準確性仍需要國內大樣本的研究證實。

4 抑郁癥對糖尿病病人治療的影響

越來越多國內外的研究表明，抑郁癥與糖尿病是一個雙向關系，抑郁會對糖尿病病人的病程和治療產生許多負面影響，而糖尿病并發癥會增加抑郁的風險，并加速抑郁病程的惡化，但目前沒有標準的關聯因果性質。總的來說，抑郁癥會對糖尿病病人產生許多不良影響。相關研究表明，糖尿病病人由于抑郁和焦慮，自我管理能力會下降，從而血糖控制不好，持續的高血糖狀態也會增加大血管和微血管并發癥，生活質量會大大下降，增加病人殘疾和死亡率的風險[29]。研究發現，與非抑郁的2型糖尿病相比，輕度和重度抑郁的2型糖尿病病人死亡率分別增加1.67倍和2.30倍[30]。

5 小結

抑郁癥在糖尿病病人中較為常見，其發生與發展與個人特征密切相關，與收入、年齡、文化水平、生活地域、病程、合并并發癥、血糖控制情況等多種因素有關。同時，抑郁癥有較高的復發率，治療困難。因此，醫護人員應該給予高度重視，及時進行有效預防及干預。通過糖尿病抑郁癥量表進行篩查，健康教育改變認知水平，藥物聯合心理治療等幫助病人降低抑郁癥的發生和治療，改善病人結局，提高病人生存質量。