絢麗多彩的肝癌微創(chuàng)治療

文 徐長(zhǎng)風(fēng) 主任醫(yī)師（浙江大學(xué)明州醫(yī)院）

肝癌的微創(chuàng)治療在“快速康復(fù)外科”這個(gè)大背景下，經(jīng)局部皮膚消融、凝固術(shù)等微創(chuàng)治療肝細(xì)胞肝癌也應(yīng)運(yùn)而生。目前開展的有經(jīng)皮無(wú)水酒精（乙醇）注射凝固術(shù)、經(jīng)皮射頻消融術(shù)、經(jīng)皮微波凝固術(shù)、氬氦冷凍消融術(shù)等等，這些方法是通過(guò)“一根針”穿刺的方式摧毀隱匿肝臟內(nèi)的惡性腫瘤，這種簡(jiǎn)便、有效、廉價(jià)、可重復(fù)且安全的方法，與手術(shù)切除的五年生存率、五年無(wú)瘤生存率可與之媲美，給廣大肝腫瘤患者帶來(lái)了福音。因此，肝癌的微創(chuàng)治療有肝內(nèi)科、消化科、感染科、外科等醫(yī)師加盟，如雨后春筍，發(fā)展迅速。

一、經(jīng)皮無(wú)水酒精（乙醇）注射（PEIT）

乙醇可以引起瘤細(xì)胞脫水，蛋白質(zhì)變性，以及小血管化學(xué)阻塞導(dǎo)致腫瘤凝固性壞死，由于肝癌病灶質(zhì)地較周圍致密的肝硬化組織松軟，局部注射乙醇后迅速在腫瘤組織中彌散，可以達(dá)到滅活腫瘤細(xì)胞，有臨床研究證實(shí)可以使70%的小瘤灶完全壞死。

PEIT特點(diǎn)有：1、肝腫瘤沒(méi)有轉(zhuǎn)移灶的，可以根治。有轉(zhuǎn)移灶的可以減瘤（姑息）治療；2、肝功能評(píng)級(jí)沒(méi)有嚴(yán)苛的要求，即使評(píng)估肝功能Child-Pugh C級(jí)，只要疾病得到控制，生命體征平穩(wěn)，也可以考慮PEIT消融；3、PEIT方法簡(jiǎn)單、操作便捷。只要能夠熟練掌握肝組織穿刺技術(shù)，精確理解超聲波下肝臟占位的定位，肝內(nèi)血管、膽管的分布，肝臟與鄰近器官的解剖關(guān)系，就具備了術(shù)者的基本條件。4、PEIT是一項(xiàng)成熟的技術(shù)，療效確切，小于2～3cm的瘤體在準(zhǔn)確、規(guī)范的操作下，單次治療瘤體消融可以達(dá)到80%左右，5年生存率與5年無(wú)瘤生存率略遜于射頻消融；5、創(chuàng)傷極小、術(shù)后恢復(fù)快、安全性良好；6、每次費(fèi)用低廉，是射頻治療的三十分之一。PEIT還具有可以在多個(gè)瘤體、多次應(yīng)用的等特點(diǎn)。

但是，PEIT的完全消融率低于射頻、微波等治療，在腫瘤平均治療次數(shù)、局部無(wú)復(fù)發(fā)生存率及長(zhǎng)期生存率等方面較之遜色，單獨(dú)應(yīng)用已經(jīng)很少了。

然而，由于PEIT使小血管栓塞，減少了血流引起的熱流失，無(wú)水乙醇可以彌散到射頻消融范圍的外圍，形成一個(gè)有效的安全界。這對(duì)射頻消融的安全性、有效性起到了良好的補(bǔ)充。因此射頻、微波消融術(shù)聯(lián)合PEIT相得益彰。PEIT對(duì)直徑≤2cm 的肝癌消融效果確切，遠(yuǎn)期療效與射頻消融類似，但>2cm腫瘤局部復(fù)發(fā)率高于射頻消融。

PEIT的優(yōu)點(diǎn)是安全，特別適用于癌灶貼近肝門、膽囊及胃腸道組織等高危的部位，但需要多次、多點(diǎn)穿刺以實(shí)現(xiàn)藥物在瘤內(nèi)彌散、消融作用。

二、超聲引導(dǎo)經(jīng)皮射頻消融（RFA）肝腫瘤

RFA通過(guò)電極針穿刺至肝臟腫瘤組織內(nèi)，直接熱效應(yīng)引起腫瘤細(xì)胞壞死。RFA通過(guò)組織阻抗產(chǎn)生熱能，熱能的累計(jì)超過(guò)細(xì)胞的耐受可引起細(xì)胞死亡稱之熱凝固壞死。這種產(chǎn)熱后的溫度和治療組織內(nèi)的熱量分布模式，決定了腫瘤壞死的范圍與程度。

RFA可以殺死定位范圍內(nèi)的所有惡性的腫瘤細(xì)胞，以及仿照外科手術(shù)切除腫瘤外圍1公分的組織一樣，消融腫瘤外圍——腫瘤邊緣組織。由于原發(fā)性肝細(xì)胞癌多數(shù)基于肝硬化背景，肝功能存在著一定的潛在損傷，在充分滅活腫瘤細(xì)胞與盡量減少正常組織和周圍結(jié)構(gòu)損傷，是臨床醫(yī)師孜孜不倦地追求目的，射頻消融具有最大限度保護(hù)肝腫瘤以外的正常肝組織的特點(diǎn)，因此射頻消融在治療肝腫瘤中嶄露頭角。

RFA局部治療的創(chuàng)傷微小、側(cè)支循環(huán)損傷減少，可重復(fù)治療，并發(fā)癥及死亡率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于手術(shù)切除等優(yōu)點(diǎn)是業(yè)內(nèi)公認(rèn)的。RFA的所需要費(fèi)用遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于手術(shù)切除的費(fèi)用。隨著射頻消融治療小肝癌療效不斷提高，RFA已經(jīng)成為繼肝移植、手術(shù)切除之后小肝癌根治性治療重要的方法之一。對(duì)于治療＜3cm的肝癌，RFA與手術(shù)切除有效率相近。RFA優(yōu)點(diǎn)是操作方便、住院時(shí)間短、療效確切、消融范圍可控性好，特別適用于高齡、合并其他疾病、嚴(yán)重肝硬化、腫瘤位于肝臟深部或中央型肝癌的患者。

RFA適應(yīng)癥：1、沒(méi)有肝外轉(zhuǎn)移的肝癌，單個(gè)肝癌病灶＜5cm，最好＜3cm；2、肝癌病灶局限在3個(gè)或者3個(gè)以下；3、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大，不適合手術(shù)的；4、肝功能或者全身情況不宜手術(shù)者；5、手術(shù)后復(fù)發(fā)，不宜手術(shù)者；6、患者拒絕手術(shù)切除，愿意射頻治療的。

三、治療肝臟腫瘤的新武器——微波凝固術(shù)（MWA)

微波是一種波長(zhǎng)為1m-1mm，頻率為300MHz-300GHz的高頻電磁波。醫(yī)用上最常用的微波頻率為2450 Mhz。當(dāng)人體組織受到微波作用時(shí)，組織內(nèi)水分子吸收微波能量后高速運(yùn)動(dòng)，摩擦產(chǎn)生熱量，使組織溫度增高，達(dá)到一定溫度時(shí)組織瞬間凝固毀損，達(dá)到治療的目的。微波治療具有不炭化、損傷小、止血功能強(qiáng)等特點(diǎn)，相當(dāng)于一種局部切除或者減瘤術(shù)。目前可控桿溫微波消融治療是在傳統(tǒng)微波治療的基礎(chǔ)上，結(jié)合先進(jìn)的冷循環(huán)技術(shù)，徹底解決了傳統(tǒng)微波存在的微波天線桿溫高、凝固范圍小等不足因素，提高了治療的安全性，拓展了治療范圍，改善了術(shù)后生存率，其臨床價(jià)值尤為突出。

微波消融被業(yè)界稱為不用刀的腫瘤切除術(shù)。在超聲、核磁或者CT引導(dǎo)下，將微波消融針經(jīng)皮膚穿刺進(jìn)入肝臟腫瘤內(nèi)進(jìn)行治療。微波針的熱效應(yīng)，可以使肝腫瘤局部組織在幾分鐘內(nèi)達(dá)到70℃以上的溫度，使腫瘤靶組織發(fā)生凝固性壞死（“燒死”腫瘤），同時(shí)，消融肝腫瘤周圍足夠安全范圍組織（至少5mm）而其余周圍組織極少或不受損傷。這種治療的最大特點(diǎn)是創(chuàng)傷小、恢復(fù)快，對(duì)患者全身狀況影響小。微波特點(diǎn)是消融效率高、所需消融時(shí)間短、能降低射頻消融所存在的“熱沉效應(yīng)”現(xiàn)象。

哪些人適合微波治療呢？部分肝臟良惡性腫瘤，如直徑大于≥5cm肝血管瘤，可選擇微波消融治療。在肝癌患者中，以下幾種情況也可以選擇微波消融治療：1、不能或不愿意做手術(shù)的原發(fā)性肝癌：2、術(shù)中探查不能實(shí)施手術(shù)的肝癌；3、肝癌手術(shù)后復(fù)發(fā)者；4、多個(gè)結(jié)節(jié)的肝癌；5、轉(zhuǎn)移性肝癌。

微波凝固術(shù)效果如何呢？由于肝癌不易被早期發(fā)現(xiàn)，相當(dāng)一部分患者在確診時(shí)已經(jīng)為中晚期，手術(shù)切除意義有限。還有一部分患者雖然病灶不大，但由于肝硬化程度重、肝功能嚴(yán)重不好而喪失手術(shù)機(jī)會(huì)，微波消融為這類患者帶來(lái)了福音，可有效延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。另一方面，對(duì)微小肝癌而言，微波消融能有效殺死腫瘤細(xì)胞，甚至可以毀損足夠范圍的臨近可疑肝組織。對(duì)這類患者而言，微波消融可達(dá)到與手術(shù)相似的效果。

微波治療哪些人不宜呢？由于穿刺針需經(jīng)患者皮膚插入到肝臟腫瘤內(nèi)，出血是其最大的并發(fā)癥，故存在嚴(yán)重凝血功能異常者需慎重考慮。微波的禁忌癥：1.嚴(yán)重心肺肝腎功能障礙；2.嚴(yán)重凝血功能障礙；3.大量腹水；4.腫瘤體積過(guò)大，如肝腫瘤超過(guò)肝臟體積的2/3；5.急性或活動(dòng)性感染病變未控制之前。

四、經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞治療肝癌（TACE）

TACE又稱介入療法，介入治療目前被公認(rèn)為肝癌非手術(shù)治療的最常用方法之一。經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞技術(shù)第一步是通過(guò)股動(dòng)脈至肝動(dòng)脈處，做肝動(dòng)脈血管造影術(shù)（DSA），使肝內(nèi)的腫瘤原形畢露，然后第二、三步采用同時(shí)應(yīng)用化療學(xué)藥物“毒死”腫瘤細(xì)胞，用碘油堵塞腫瘤血管“餓死”腫瘤，所以具有診斷與治療的雙重作用。此項(xiàng)技術(shù)以其應(yīng)用廣、療效佳、安全性高、價(jià)格低廉。

介入的要求：1、要求在數(shù)字減影血管造影機(jī)下進(jìn)行；2、必須嚴(yán)格掌握臨床適應(yīng)證；3、必須強(qiáng)調(diào)超選擇插管至腫瘤的供養(yǎng)血管內(nèi)治療；4、必須強(qiáng)調(diào)保護(hù)病人的肝功能；5、必須強(qiáng)調(diào)治療的規(guī)范化和個(gè)體化；6、如經(jīng)過(guò)4-5次治療后，腫瘤仍繼續(xù)進(jìn)展，應(yīng)考慮換用或聯(lián)合其他治療方法，如外科手術(shù)、局部消融和系統(tǒng)治療以及放療等。

介入的適應(yīng)證：1、中晚期肝癌，我國(guó)肝癌分類的IIb期、IIIa期和IIIb期的部分病人，肝功能分級(jí)Child-PughA或B級(jí)，ECOG評(píng)分0-2分；2、可以手術(shù)切除，但由于其他原因（如高齡、嚴(yán)重肝硬化等）不能或不愿接受手術(shù)的Ib期和IIa期病人；3、多發(fā)結(jié)節(jié)型肝癌；4、門靜脈主干未完全阻塞，或雖完全阻塞但肝動(dòng)脈與門靜脈間代償性側(cè)支血管形成；5、肝腫瘤破裂出血或肝動(dòng)脈一門脈靜分流造成門靜脈高壓出血；6、控制局部疼痛、出血以及栓堵動(dòng)靜脈瘺；7、肝癌切除術(shù)后，肝動(dòng)脈造影術(shù)（DSA）造影可以早期發(fā)現(xiàn)殘癌或復(fù)發(fā)灶，并給予介入治療。

介入的禁忌證：1、肝功能嚴(yán)重障礙（Child-Pugh C級(jí)），包括黃疸、肝性腦病、難治性腹水或肝腎綜合征；2、凝血功能嚴(yán)重減退，且無(wú)法糾正；3、門靜脈主干完全被癌栓栓塞，且側(cè)支血管形成少；4、合并活動(dòng)性肝炎或嚴(yán)重感染且不能同時(shí)治療者；5、腫瘤遠(yuǎn)處廣泛轉(zhuǎn)移，估計(jì)生存期＜3個(gè)月者；6、惡液質(zhì)或多器官功能衰竭者；7、腫瘤占全肝比例≥70%癌灶（如果肝功能基本正常，可考慮采用少量碘油乳劑分次栓塞）；8、外周血白細(xì)胞和血小板顯著減少，白細(xì)胞＜3.0×10^9/L（非絕對(duì)禁忌，如脾功能亢進(jìn)者，與化療性白細(xì)胞減少有所不同），血小板＜50×10^9/L；9、腎功能障礙：肌酐＞2mg/dl或者肌酐清除率＜30ml/min。

介入后常見(jiàn)不良反應(yīng)：栓塞后綜合癥，是最常見(jiàn)不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、疼痛、惡心和嘔吐等。發(fā)熱、疼痛的發(fā)生原因是肝動(dòng)脈被栓塞后引起局部組織缺血、壞死，而惡心、嘔吐主要與化療藥物有關(guān)。此外，還有穿刺部位出血、白細(xì)胞下降、一過(guò)性肝功能異常、腎功能損害以及排尿困難等其他常見(jiàn)不良反應(yīng)。介入治療術(shù)后的不良反應(yīng)會(huì)持續(xù)5-7天，經(jīng)對(duì)癥治療后大多數(shù)病人可以完全恢復(fù)。

影響介入治療遠(yuǎn)期療效的主要因素：1、肝硬化程度、肝功能狀態(tài)；2、血清甲胎蛋白（AFP）水平；3、腫瘤的容積和負(fù)荷量；4、腫瘤包膜是否完整；5、門靜脈有無(wú)癌栓；6、腫瘤血供情況；7、腫瘤的病理分型；8、肝癌的病因控制。

隨訪及介入間隔期間治療。一般建議第一次介入治療后3-6周時(shí)復(fù)查CT和/或MRI、腫瘤相關(guān)標(biāo)志物、肝腎功能和血常規(guī)檢查等；若影像學(xué)檢查顯示肝臟的瘤灶內(nèi)的碘油沉積濃密、瘤組織壞死并且無(wú)增大和無(wú)新病灶，可暫時(shí)不做肝介入治療。

至于后續(xù)介入治療的頻率應(yīng)依隨訪結(jié)果而定，主要包括病人對(duì)上一次治療的反應(yīng)、肝功能和體能狀況的變化。隨訪時(shí)間可間隔1-3個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間，依據(jù)CT和/或MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描評(píng)價(jià)肝臟腫瘤的存活情況，以決定是否需要再次進(jìn)行TACE治療。目前主張綜合肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療，即肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)聯(lián)合其他治療方法，以達(dá)到控制腫瘤、提高病人生活質(zhì)量和讓病人帶瘤長(zhǎng)期生存。

介入顆粒性栓塞劑的應(yīng)用：包括標(biāo)準(zhǔn)化明膠海綿顆粒、聚乙烯醇顆粒、微球、藥物洗脫微球等。常規(guī)使用標(biāo)準(zhǔn)化明膠海綿微粒與碘油聯(lián)合。藥物性洗脫微球（DEB）是一種新的栓塞劑，可攜帶化療藥物。文獻(xiàn)報(bào)道其在腫瘤客觀有效率及總獲益率方面具有優(yōu)勢(shì)。但是，也有文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果顯示兩種方法治療肝癌的療效無(wú)顯著性差異。

為了提高介入治療肝腫瘤療效和減少?gòu)?fù)發(fā)，應(yīng)該積極采取聯(lián)合治療。1.序貫消融：先行介入治療，術(shù)后1-4周內(nèi)加用射頻或微波消融；2.同步消融：在介入治療時(shí)，同時(shí)給予射頻或微波消融，可以明顯提高臨床療效，并減輕肝功能損傷；3.重視局部加局部治療和局部聯(lián)合全身治療；4.介入聯(lián)合放射治療：主要指門靜脈主干癌栓、下腔靜脈癌栓和局限性大肝癌介入治療后的治療；5.肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)聯(lián)合II期外科手術(shù)切除。大肝癌或巨塊型肝癌肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療后縮小并獲得手術(shù)機(jī)會(huì)時(shí)，推薦外科手術(shù)切除；6.介入聯(lián)合全身治療：包括聯(lián)合分子靶向藥物、放射免疫靶向藥物、基因治療、免疫治療及全身化療等。