溴結構域蛋白4在心血管疾病中的研究進展

劉 彬 江立生

溴結構域和額外終端域(bromodomain and extra terminal domain，BET)家族蛋白是一類染色質蛋白，其成員包括溴結構域蛋白(bromodomain protein，BRD)2、BRD3、BRD4和BRDT，主要通過介導蛋白質間相互作用來調節轉錄因子的活性[1]。BRD2在精母細胞和圓精細胞等細胞中均有表達，具有激酶活性，調節機體能量平衡；BRD3在睪丸、卵巢、子宮、胎盤及大腦中高表達，與乙酰化的紅系特異性轉錄因子(GATA1)結合，在造血過程中起轉錄調節作用；而BRD4在人體中表達極為廣泛，在多種癌細胞及纖維化細胞中呈高表達；BRDT則在睪丸中特異性表達，對精子基因表達尤為重要[2]。BET蛋白有兩個保守的氨基末端溴域和一個羧基末端“超末端”結構域，其中溴域結構有4個α螺旋，并由可變環區隔開，形成識別乙酰賴氨酸殘基的疏水空腔[3]。除與組蛋白中的乙酰化賴氨酸相互作用外，BET蛋白還與轉錄延伸復合體的成員和其他轉錄因子相互作用。BET蛋白是正常細胞和轉化細胞表觀遺傳信息的關鍵“讀取器”，在癌癥的發生、發展過程中發揮重要作用。在多種心血管疾病發展過程中，調控BET蛋白則是一種在細胞分化、識別和細胞狀態轉變中控制基因表達的手段，其中以BRD4的調控最為重要，其有望成為新的治療靶點[4-7]。

1 BRD4在動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)中的作用

脂質積聚是AS形成的重要始動因素之一。除降低低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)水平外，提高高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)水平也是預防AS的有效方法。作為HDL顆粒的主要蛋白載體，載脂蛋白A-Ⅰ(apoA-Ⅰ)可提高前HDL-β1的水平并促進HDL的成熟[8]。Mclure等[9]研究結果表明，抑制BRD4可提高apoA-Ⅰ和HDL的水平，進而促進膽固醇動員并延緩AS的進展。……