過度興奮的覺醒回路導致衰老過程中的睡眠不穩定

衰老和睡眠中斷

人類衰老過程中睡眠質量的惡化是最普遍的抱怨之一。Li等人在一種動物模型中發現，衰老與睡眠期間促進喚醒的大腦區域的自發活動增強相關（參見Jacobson 和Hoyer的觀點）。表達下丘腦分泌素的神經元在睡眠期間更加活躍，增加了短暫覺醒的機會，從而導致睡眠更加碎片化。老年腦組織中下丘腦分泌素神經元的興奮性增強，可能是因為鉀通道亞群的表達減少。因此，與衰老相關的睡眠碎片化可能是由于促進覺醒的神經元的內在興奮性改變所致。

介紹

睡眠不穩定與衰老和認知功能下降密切相關。盡管睡眠碎片化是老年人群中最普遍的睡眠問題抱怨的核心，但睡眠不穩定的機制基礎仍然難以捉摸。衰老過程中的碎片化睡眠已在不同物種中觀察到，這表明整個系統發育樹中存在保守的潛在機制。因此，了解為什么衰老的大腦無法鞏固睡眠，可能會為改善老年人睡眠質量的轉化應用提供啟示。

基本原理

假設睡眠質量下降可能是由于與睡眠/覺醒控制相關的神經回路出現了故障。已經確定，下丘腦分泌素/食欲素（Hcrt/OX）神經元活動與清醒密切相關，并啟動和維持清醒狀態。在這項研究中，研究人員研究了是否是Hcrt 神經元的內在興奮性發生了改變，從而導致衰老過程中對睡眠/覺醒狀態的控制不穩定。

結果

老年小鼠表現出睡眠碎片化和Hcrt 神經元的顯著缺失。Hcrt 神經元表現出更頻繁的放電模式，導致老年小鼠出現覺醒發作并擾亂睡眠連續性。老化的Hcrt 神經元能夠在光遺傳刺激下引發更長時間的覺醒發作。這些結果表明，Hcrt 神經元的過度興奮性隨著年齡的增長而出現。在基因鑒定的Hcrt神經元中，膜片鉗記錄揭示了年輕組和老年組之間不同的內在特性。衰老的Hcrt 神經元過度興奮，具有去極化膜電位（RMP），RMP與放電閾值之間的差異更小。表達ChR2?eYFP 的衰老Hcrt神經元對光遺傳刺激更敏感，在重復光脈沖刺激時衰減幅度更小。電流注入后，在衰老的Hcrt神經元中產生了更多的小穗。從非Hcrt神經元突觸后到Hcrt神經元的記錄顯示，在老年組中，表達ChR2?eYFP 的Hcrt神經元進行光遺傳刺激后，更頻繁地引發了鎖時的突觸后電流（PSC）。

通過超微結構分辨率的陣列斷層掃描顯示，衰老的Hcrt神經元的特征為KCNQ2/3通道介導的復極M?電流功能受損，以及KCNQ2 的解剖缺失。單核RNA 測序（snRNA?seq）揭示了分子適應性，包括在衰老Hcrt 神經元中上調prepro?Hcrt mRNA的表達，減少cnq家族亞型Kcnq1/2/3/5的部分。CRISPR/SaCas9?介導的選擇性破壞Hcrt神經元中的Kcnq2/3 基因足以重現年輕小鼠中與衰老相關的睡眠分裂特征。M?電流的藥理學增強使RMP 復極，抑制衰老的Hcrt 神經元的自發放電活動，并鞏固老年小鼠的睡眠穩定性。在幼年時Hcrt神經元基因切除的發作性睡病小鼠模型中睡眠分裂顯示了一種機制，該機制不同于在健康老化期間驅動睡眠分裂的超興奮性促覺醒Hcrt神經元。

結論

該研究的數據表明，促進覺醒的Hcrt 神經元出現的過度興奮與老年小鼠的碎片化睡眠密切相關，老年小鼠表現為Hcrt神經元活動定義的較低的睡眠?覺醒轉換閾值。該研究已經證明，KCNQ2/3通道的下調損害了復極，驅動Hcrt神經元過度興奮，從而導致衰老過程中的睡眠不穩定。通過靶向KCNQ2/3通道對老年小鼠的睡眠連續性進行藥物治療，為改善老年個體的睡眠質量提供了潛在的轉化治療策略。