來那度胺在治療多發性骨髓瘤中的研究進展

楊 陽，尹 明，袁紅建

（1.揚州大學附屬泰州市第二人民醫院，江蘇 姜堰225500；2.泰州市人民醫院，江蘇 泰州 225300）

多發性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）目前仍然是無法根治的血液系統惡性腫瘤，其影響患者生存的因素包括復發、耐藥以及治療相關毒性反應[1]。中國人群的發病率呈現逐年增高的趨勢，同時發病年齡也逐步年輕化[2]。隨著各種治療方案的不斷優化及我國MM診治水平的不斷提高，患者的生存期明顯延長，即便如此，MM仍然屬于無法治愈的疾病，并且對于難治復發患者的挽救治療仍是一項巨大挑戰。多項研究表明，來那度胺在MM治療中具有重要作用，本文就來那度胺治療MM的最新進展進行簡要綜述。

1 MM的治療策略及一線治療

多發性骨髓瘤與其他血液系統腫瘤在治療中的差異在于，通過自體干細胞移植（Autologous Stem Cell Transplan-Tation，ASCT）可進一步延長MM患者的無進展生存時間（Progression-Free-Survival，PFS）。在此條件下，對于新診斷的多發性骨髓瘤（Newly diagnosed multiple myeloma,NDMM）患者，在制定治療策略過程中應積極考慮是否適合ASCT。新版ESMO多發性骨髓瘤治療指南中指出[3]：當患者適合ASCT治療時，治療策略上應以誘導治療達到較好的緩解后行自體移植治療；反之，則應當以提高緩解深度、盡量延長PFS以及OS（Overall Survival，總生存期）為目的的治療策略。

多項研究表明[4，5]，來那度胺不僅可以通過抗腫瘤活性直接發揮殺傷腫瘤細胞作用，免疫調節作用也尤為重要。來那度胺本身以調節免疫微環境的方式抑制殘留腫瘤的增殖，主要通過刺激機體內T細胞、NK細胞和樹突狀細胞，進一步提高免疫環境中IL-2以及IFN的分泌，間接增強細胞的免疫功能，其中調節性T細胞（Tregs）的抑制作用可能是來那度胺取得良好抗腫瘤療效的機制之一[6]。

有學者指出[5]，來那度胺作為沙利度胺的衍生物，同時也是第2代免疫調節性酰亞胺類藥物，不僅在抗MM方面表現出較強的活性，毒副作用也顯著降低，具體表現為：來那度胺組患者的便秘、神經毒性的發生率明顯低于沙利度胺組，表現出良好的耐受性。

1.1來那度胺聯合達雷妥單抗的一線治療在一項評估DRd方案（達雷妥單抗聯合來那度胺、地塞米松）與Rd方案（達雷妥單抗聯合地塞米松）在不適合自體移植的NDMM患者中的療效顯示[7]，DRd和Rd組30個月PFS率分別為70.6%和55.6%，且DRd方案患者獲得嚴格意義的完全緩解（stringent complete response，sCR）的發生率較Rd方案更高。

在另一組關于DRd方案與Rd方案在不適合自體移植條件的NDMM患者中的研究結果[8]顯示，中位隨訪28個月，DRD方案組疾病進展或死亡的發生率為26.4%，低于RD方案組的38.8%。DRd方案組無疾病進展的患者存活百分比為70.6%，高于Rd方案組的55.6%。本研究同時分析結果發現，DRd方案組發生疾病進展或死亡風險明顯低于Rd方案組，3、4級不良反應發生率比較無顯著差異。以上研究結果顯示，對于不適合自體移植的NDMM患者，與Rd方案相比較，DRd方案不僅能延長患者的PFS，并且可明顯降低各種不良反應導致的死亡風險。

1.2來那度胺聯合卡非佐米的一線治療近年來有研究者發現卡非佐米可用于適合ASCT的NDMM患者。在一項研究中[9]，研究者應用KRd（卡非佐米+來那度胺+地塞米松）方案或KCd（卡非佐米+環磷酰胺+地塞米松）方案誘導治療適合ASCT的NDMM患者，中位隨訪時間為50.9個月，結果顯示，KRd組的部分緩解率（partial response，PR）為70.0%,高于KCd組的53.0%。此外，中位隨訪時間37.3個月，卡非佐米聯合來那度胺治療的PFS為75.0%，高于來那度胺單藥治療的65%。實驗顯示，對于適合ASCT條件的NDMM患者，KRd誘導治療方案在提高緩解率、延長PFS方面存在優勢。

在另一項曼哈頓非隨機臨床試驗(關于卡非佐米、來那度胺和地塞米松聯合治療NDMM患者的安全性和有效性)中發現[10]，三藥聯合治療NDMM患者具有較高的安全性和有效性。

2 來那度胺在復發難治多發性骨髓瘤中的應用

2.1來那度胺聯合達雷妥尤單抗復發難治多發性骨髓瘤（Recurrent refractory multiple myeloma，RRMM）患者的治療仍是亟待解決的重要難題，臨床研究表明，達雷妥尤單抗在RRMM患者治療中效果顯著，但在老年RRMM患者中治療效果并不明確。一項臨床研究表明，達雷妥尤單抗長期維持治療RRMM[11]，客觀緩解率（Objective Response Rate，ORR）為76.4%，患者中位治療5個療程，PFS時間為4～9個月。此外，長期維持治療患者的PFS時間明顯延長。其中有一項研究觀察了8例RRMM老年患者經達雷妥尤單抗體聯合來那度胺治療的療效和安全性，發現達雷妥尤單抗聯合來那度胺針對RRMM患者的PFS時間明顯延長。安全性結果顯示：研究對象在治療期間均未出現4級不良反應，部分患者發生不良反應經對癥處理后癥狀好轉，顯示出RRMM老年患者對達雷妥尤單抗聯合來那度胺的治療耐受性良好。

2.2來那度胺聯合卡非佐米非佐米作為第二代環氧酮蛋白酶抑制劑，可通過不可逆地抑制蛋白酶體活性而發揮抗腫瘤作用。一項研究發現[12]，在RRMM患者中采用卡非佐米單藥治療，ORR為23.7%，中位PFS為3.7個月，中位OS為15.6個月。在另一項研究中，納入40例接受不同劑量卡非佐米治療的患者，結果顯示接受20～27mg/m2劑量治療的患者ORR為22.5%（9/40），中位PFS及中位OS分別為5.1個月和22.9個月。在安全性方面，接受20～27mg/m2卡非佐米劑量治療的40例患者，其中38例患者（95.0%）至少發生一次≥3級不良反應（AE），經對癥處理后均有好轉，并且在最后一次用藥后的30天內沒有發生因AE導致的死亡事件。

另一項研究發現[13]，針對不合適ASCT的患者接受卡非佐米進行誘導治療8個周期，適合移植的患者獲得PR后進行ASCT；不適合ASCT的患者可繼續接受來那度胺聯合卡非佐米治療，其中38%的患者達到≥接近完全緩解（Near complete relief，nCR）。中位隨訪13個月，ORR為98%。研究結果顯示來那度胺提高了對于不合適ASCT的患者經過來那度胺聯合卡非佐米治療后再次獲得ASCT治療的機會。

3 聯合造血干細胞移植治療

對于NDMM患者，誘導治療以及造血干細胞移植是重要的治療手段。ASCT要求患者具有良好的身體狀況，但真實世界中NDMM患者的好發人群多為老年人，且多合并一些基礎疾病，使得老年患者失去ASCT的治療機會。硼替佐米、來那度胺和地塞米松誘導（VRD）是新診斷高危組MM患者ASCT前的標準誘導治療方案，一項單中心研究[14]對比了KRD（卡非佐米、來那度胺和地塞米松）與VRD兩種聯合誘導治療方法的療效，誘導后KRD組與VRD組的完全緩解率、部分緩解率和總緩解分別為23.8%/19%、49.2%/46.6%和98.4%/93.1%，此外在ASCT后第100天KRD組38.1%、42.9%以 及100%，VRD組35.1%、49.1%以 及94.8%。結果表明，高危組NDMM患者在ASCT前采用KRD誘導治療有助于改善患者預后。

4 來那度胺在維持治療中的應用價值

在關于評估來那度胺長期維持治療MM患者的臨床療效及預后評估的一項研究中[15]，研究者對研究對象在來那度胺長期維持治療前，通過多參數流式細胞術評估患者骨髓標本以確定患者病情進展情況。其中47.42%（46/97）患者未到達完全緩解（Completely relieved，CR），52.58%（51/97）的CR患者中，有20.62%（20/97）患者達到MRD（-）（微小殘留病灶）。在接受來那度胺治療后，未達到CR的患者下降至24.74%（24/97），已到達CR患者中有47.42%（46/97）患者達到了MRD（-）。而來那度胺長期維持治療后的長期隨訪數據顯示，所有研究對象的中位PFS為58個月，中位OS為63個月，5年OS高達89.69%（87/97）。研究結果顯示維持治療后反應深度持續增加，通過與生存率相關因素的Logistic回歸分析進一步發現，來那度胺的維持治療有益于MRD（-）患者的預后。

來那度胺作為標準維持治療的劑量通常為10～15mg/天。然而維持治療過程中常由于不良反應而降低用藥劑量，隨著時間推移患者體內能達到的中位治療劑量可能偏低。在一項高劑量組（25mg/天）和低劑量組（5mg/天）的觀察研究中發現[16]，在中位隨訪46.7個月后，中位PFS分別為44.8個月和33.0個月，最佳緩解深度的患者分別為36%和23%，其中4年OS分別為79%和67%，高劑量組患者的AE發生率較高，尤其是血液學毒性中≥3級中性粒細胞減少的發生率在劑量調整后明顯下降。這表明來那度胺維持治療過程中，療效及毒性均具有劑量依賴性，且采用高劑量維持治療方案是可行的。值得注意的是不同患者個體的最大耐受劑量不同，因此需要根據患者的病情及耐受性進行個體化劑量調整。這與國內研究者肖慧芳[17]等人研究結果基本一致。

5 展望

來那度胺無論在初診多發性骨髓瘤的誘導治療還是維持治療中均有較好的治療效果，而且在復發難治多發性骨髓瘤維持治療中具有明顯的治療價值。此外，國內對于復發難治多發性骨髓瘤維持治療中采用來那度胺聯合治療研究較少，尤其是聯合卡非佐米、達雷妥尤單抗體等藥物后達到患者最佳緩解深度有待探究。但在不合適ASCT的患者中，是否可通過合理采用來那度胺聯合誘導化療后達到自體干細胞移植的基礎條件，值得進一步探究。