設立食管癌中醫療效評價體系構想*

朱亞輝，李洪霖，張會超，常思思，郗昱檀，閆俊濤，朱珍珍，馬純政

1.河南中醫藥大學第二臨床醫學院，河南 鄭州 450046； 2.河南中醫藥大學第二附屬醫院/河南省中醫院，河南 鄭州 450002

在世界范圍內，食管癌每年新發病例和死亡病例均居惡性腫瘤的前列，而我國是食管癌的高發國[1]。目前，中醫藥在食管癌的分型與證治研究方面取得了長足進步[2-4]，在改善食管癌患者生活質量、延長生存期等方面發揮了肯定作用[5]。食管癌中醫藥臨床療效評價標準體系的制定及規范化，對中醫藥惡性腫瘤的治療推廣及中醫現代化意義重大，勢在必行。本文將就現行的中醫食管癌臨床療效評價方法做一梳理，并就中醫食管癌臨床療效評價體系提出設立構想，以供臨床工作和相關研究人員參考。

1 食管癌療效評價主要方法沿革

食管癌療效評價方法及指標基本參照實體腫瘤療效評價標準。隨著腫瘤治療新技術的出現和診療觀念的不斷變化，現行腫瘤療效評價標準正逐漸由傳統的實體瘤療效評價標準向新的評價標準轉變，從腫瘤體積變化的單一指標轉向更加注重生活質量的綜合指標，主要評價內容包括實體瘤療效評價標準、生活質量評價、臨床受益反應等。

1.1 實體瘤療效評價標準實體瘤療效評價標準最初為世界衛生組織(World Health Organization，WHO)標準，主要以雙徑即最大長徑與最大垂直徑的乘積變化為觀察指標，將結果分為完全緩解、部分緩解、穩定、進展，其中把完全緩解+部分緩解定義為有效率[6]。2000年，美國和加拿大國立癌癥研究所等機構提出了測量腫瘤單徑變化為主要指標的評價標準(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)[7]，相對于WHO標準，更精確、簡便、重復性好，同時引進了影像學新概念以進行全面評估[8]；后來美國食品藥品監督管理局(FDA)發現有些“帶瘤生存”的患者雖然治療的客觀有效率比較低，但總的生存期反而較長[9]。腫瘤進展時間、無進展生存期及總生存期等主要終點和替代終點概念的提出，更方便地被用來建立隨訪制度，進行腫瘤中遠期療效評價，補充了實體瘤療效評價標準評價中遠期療效指標欠缺的不足，進而更多地被用來進行藥物臨床試驗療效評價。一項Pembrolizumab聯合化療與單獨化療治療晚期食管癌一線治療(KEYNOTE-590)隨機、安慰劑對照、3期研究，其主要終點指標就選擇了總生存期[10]。現今大部分類似臨床試驗都選取此觀察指標，說明總生存期已成為目前大型臨床試驗的主要觀察終點指標。

1.2 生活質量評價生活質量，又稱生命質量或生活質量，即人們在整體的社會經濟和文化背景下，對自己的身體狀態、心理能力以及社會綜合能力等的滿意程度[11]。生活質量評價在臨床治療決策、治療效果評價、疾病嚴重程度評定、腫瘤藥物效應評價等方面被廣泛應用，已成為腫瘤治療研究的主要終點[12]。

1.3 臨床受益反應臨床受益反應包括Karnofsky體力狀況評分指標、疼痛、體質量變化3個指標[13]。疼痛、體力狀況或體質量指標中至少有1項陽性改善，且持續時間超過4周，而無指標為陰性改善時才定為臨床受益反應整體改善；兩項主要指標均為“穩定”，只有補充評價的體質量指標為陽性改善時才能被定為臨床受益療效的整體改善；在這3項指標中，只要有1項陰性指標，即定義為臨床受益反應陰性改善。臨床受益反應已取代腫瘤大小成為主要的腫瘤療效評價指標[14]。

1.4 不良反應評價多數抗腫瘤藥物在殺滅腫瘤細胞的同時，也會對機體的正常生理細胞產生不良反應。如何降低不良反應，使抗腫瘤治療效用最大化，成為現階段的主要研究課題。WHO在1979年設立了第一個標準藥物急性毒性反應分級系統[6]，共包括9個臟器系統以及28個子項目，該分級系統至今仍在臨床以及科研工作中被廣泛應用。一項關于Nivolumab應用于食管鱗癌的二期、多中心臨床試驗，觀察指標除了客觀反應外，還可監測其他相關不良反應，如肺部感染和食欲減退等[15]。

2 單一的實體瘤療效評價標準并不適合中醫食管癌臨床治療

食管癌中醫藥療效評價多采用WHO的實體瘤療效評價標準，并將其作為金標準，為求獲得公認和方便交流。但是此類標準沒有針對患者的綜合生活能力及生活質量進行評定，中醫藥治療腫瘤的優點并未得到充分體現。例如，中醫藥對中晚期惡性腫瘤的治療有時雖然可明顯改善患者癥狀，提高患者生活質量，延長總的生存時間，但瘤體未見縮小，甚或局部增大，按照上述評價方法即會被判定無效，這顯然是不符合臨床事實的[16]。又如，由于腫瘤細胞耐藥性及體質原因造成的治療手段限制，以及從腫瘤細胞增殖動力學和抗癌藥物的藥代動力學來說，姑息治療對瘤體減小程度有限，遂僅以瘤體大小和其他硬性指標作為療效評價標準并不合適。總結發現，關于療效觀察指標，目前多數中醫藥治療食管癌的研究在瘤體大小、生存期以及生活質量基礎上，均僅簡單附加中醫證候積分[17-21]。證候積分量表設計的合理性及證候量化的客觀性均有待商榷，其療效評價的客觀意義并不確切。因此，設立更具綜合性和客觀性的療效評價體系，對于科研及臨床實踐具有現實意義。

另一方面，西方醫學在近代受到文藝復興及科技革命的影響，逐漸走上了實驗研究的道路，導致其對疾病療效的常規性評價更側重于解剖學指標、病理組織學指標、生化檢測指標、影像學等改變[22]。中醫學的發展則根植于中國傳統哲學，秉持整體觀，以人為本，注重將人作為一個整體的功能狀態，在動態平衡中把握和調整人體的生命活動。由于中西方醫學在形成過程和認識論、方法論方面的差異，中醫治療食管癌的優勢主要集中在穩定病灶、改善疾病癥狀、提高患者生活質量、延長總生存期和減輕放化療不良反應等方面，所以中醫食管癌療效評價照搬西醫標準并不完全適用，不能充分真實、客觀地反映出中醫腫瘤治療的價值和優勢[23]，中醫的療效評價應該具備整體、動態、個性化的特點[5]。其次，作為療效評價標準，還應遵循客觀、真實、敏感以及方便等原則[24]。近年來，許多學者對中醫腫瘤療效標準的設立作出了富有成效的探索，然而現行的惡性腫瘤中醫臨床療效評價方法和標準雖多，皆存在一定的問題。

3 現行中醫腫瘤療效評價指標以及存在問題

食管癌歸屬實體瘤，現提出的中醫腫瘤療效評價基本針對以下指標：①生物醫學指標，即患者的生化、相關腫瘤標記物和影像學表現等，但僅憑現代醫學硬性指標來評價中醫臨床療效稍顯片面；②證候療效指標，包括證型和臨床狀態表現，即制訂出腫瘤相關臨床證候積分量表，采用臨床流行病學方法調查研究，但證候分型的客觀性和一致性問題難以解決[25]；③生活質量指標，即根據患者前后生活狀態填寫生活質量量表，統計前后變化的積分差異進行療效評價，但無法消除患者主觀性較強帶來的混雜影響；④綜合指標，主要通過建立數學模型，根據模型構建研究療效變化，但真實的人體反應往往更加復雜，數學模型在很多情況下顯得捉襟見肘；⑤安全性指標，即觀察治療方法或藥物產生的不良反應表現，目前多數臨床試驗都包含對藥物的安全性觀察；⑥衛生經濟成本-效益比指標，即利用技術經濟分析與評價方法，從衛生資源的投入(衛生成本)和產出(效果、效益或效用)兩個方面進行科學分析[26]，此方法從整體社會效益出發，但未將人是醫療行為主體這一基本理念置于主要地位，稍顯機械。

現行中醫食管癌療效評價指標或多或少存在不同程度的缺陷，建立何種模式的療效評價體系，筆者有自己的思考。

4 中醫食管癌臨床療效評價標準的設立構想

中醫食管癌的療效評價應設立在客觀的診斷量化基礎上，其重點和難點在于診斷的量化，可借助信息化和數字化的工具，如四診的電子化工具等，目的在于排除診斷的主觀性和隨意性，使診斷結果更加準確和有跡可循。然而，中醫以抽象思維為主，邏輯思維為輔，遂診斷系統具有模糊性和不可測性。中醫診斷的量化研究方法局限，多采用動物模型實驗的方法，其觀察指標主觀性強，缺乏客觀證據的支撐[27]。評價方法的應用離不開合適的評價量表。對評價量表的制定，有人提出參照國際通用的程序和方法制定公認的量表，其評定的結果才具有較強的可信度和可行性[28]。目前，參照FDA量表制定指南，現有研究形成了包括建立理論模型，產生條目池，形成預調查量表，開展預調查，形成正式量表，再進行量表信度以及效度和反映度考評等各種研究過程的中醫療效評價量表制定規范[29]。但以上方法對反映相關臨床意義上的分數變化研究較少，故臨床應用不多。陳智慧等[30]以最小重要差異值為研究方向，提出中醫藥臨床療效評價量表判定閾值研究的構想。

以上各種構想和嘗試，對于豐富和構建中醫腫瘤臨床療效評價體系都具有重要意義，筆者認為，中醫腫瘤臨床療效評價體系的設立還可從以下幾個方向考慮：

4.1 中西醫結合的療效評價體系由于早期癥狀隱匿，缺少及時檢查和診斷，多數食管癌患者確診時已處于局部晚期或晚期。晚期食管癌患者單一治療方法效果欠佳，往往采用多學科綜合治療，如手術、放化療或者中西醫結合的治療模式，以求延長生存期，改善生活質量。基于確診時疾病分期和治療手段選擇局限造成的患者自然分流，采用中醫藥方式治療的食管癌患者多處于中晚期，中醫食管癌臨床療效評價應更加注重對患者生活質量的評價。生活質量的評價是中醫腫瘤治療的特點，一方面，中醫治療在改善晚期食管癌患者生活質量方面所起的作用毋庸置疑；另一方面，中醫“整體觀念”和“辨證論治”的指導思想和生活質量研究的內在意義一致[23]。但不能認定中醫食管癌的治療對瘤體大小無影響。因此，將生活質量和實體瘤療效評價標準相結合更加全面和客觀，但采取何種結合方式仍有待探討。

4.2 基于循證醫學的療效評價模式循證醫學模式是基于最佳證據支持的臨床診療模式，是支持現代醫學決策的基礎模式。以證據為基礎的循證醫學，強調綜合最優研究證據、患者主觀意愿和醫療環境做出最佳決策，是國際公認的方法學。中醫是實踐醫學，采用循證醫學的研究方法進行惡性腫瘤中醫藥臨床療效評價，無疑是現階段最為科學和客觀的。基于此的研究得到了許多專家的認可，進行得如火如荼，研究主要集中在原始隨機對照試驗、系統評價與meta分析、循證證據的轉化研究、敘事醫學、單病例隨機對照研究(N of 1)、真實世界研究等。以上幾種研究方法，所要面對的基礎問題在于解決診斷的標準化和規范化，這是進行療效評價的根基。雷黃偉等[31]提出要堅持整體觀念，全面認知評價方法的可行性、評價指標的全面性和評價結局的準確性；以動態和健康狀態為中心，統一包含中醫學、循證醫學、統計方法學、基礎大數據等多學科協同并建的平臺，并著眼于真實世界，在不同的場景下采用不同的評論方法，推薦“真實世界+敘事醫學”的復合模式，既符合中醫藥特色，又契合循證醫學要求。但循證醫學的大樣本研究人群具有同質特性要求，在一定程度上適于評價中醫專方專病的治療效果，并且目前已得出較多高質量的證據。但中醫治病強調個體化治療，從個體的差異性出發，針對特異性進行辨證論治，并不符合循證醫學的同質性要求[32]。因此，推動中醫具體診療實踐，尤其是個體化診療與循證決策模式相互融合，可作為今后的研究方向。

4.3 治則、治法、方藥三位一體，循序漸進的療效評價體系在國家中醫臨床基地的支持下，結合中醫、西醫不同維度的評價方法對食管癌療效進行系統總結。以“正虛毒結”為基本病機，“正虛為主，痰毒互結”為證候特點，針對“虛實夾雜”的證候本質提出“培元益氣，扶正固本”的基本治療原則，“化痰散瘀，培補脾腎”的基本治法。在此基礎上，臨床對食管癌患者進行“四診合參”收集信息，對其進行個體化動態監測，建立真正適合患者的療效評價標準。結合食管癌中醫證治特點和臨床療效評價的規律性，中醫藥治療食管癌療效評價體系的建立，以“合理性、重復性、隨機性與代表性”為原則，遵循中醫“臨床積累”與“臨床驗證”交替進行、階梯遞進的規律，將任務分階段、分時期逐步完成。首先提出科學假說，總結醫生通過辨證論治治療食管癌有效的診療思路，結合文獻挖掘和臨床數據挖掘，初步形成“證、治、效”的臨床理論系統，提出初步的科學假說，為后期高級別臨床試驗的開展指明方向；對前期治療有效的診治規律在科學驗證時期通過隊列研究和隨機對照試驗形成中藥治療食管癌治療專方，并對劑量、療程、安全性、有效性及應用條件、影響因素開展臨床試驗，對安全有效的干預措施進行更廣泛的推廣應用；最后，形成穩定的中醫藥治療食管癌“證、治、效”評價體系及工作報告。

4.4 病證結合的食管癌療效評價體系中晚期食管癌的中醫治療可在明確病理類型的基礎上，進行辨證分型論治。病癥結合是目前中醫臨床診療的主要模式，分為中醫辨病與辨證結合以及西醫辨病與中醫辨證結合兩種模式。目前，西醫辨病與中醫辨證相結合的病證結合模式在實際臨床工作中被廣泛使用，具有互相配合，取長補短的優勢。病證結合的辨證論治療效評價體系應該具有相應的疾病和中醫證候的療效評價指標和方法。辨證論治強調的是治療隨證變化。因此，客觀反映證的變化是能否進行療效評價的關鍵問題。針對惡性腫瘤證型的規范化制定，以鄭玉玲教授為首的河南省中醫院食管癌研究團隊，采用德爾菲法進行食管癌支架后中醫分型研究，通過專家問卷調查，明確食管癌支架后中醫證候分型及各自分型的辨證要點，奠定了食管癌支架后中醫防治的基礎，是食管癌中醫診斷客觀化的一個里程碑[33]。病證結合模式下的中醫臨床療效評價標準應包括：對西醫疾病的客觀療效評價標準；對構成“證”的幾種指標變化的評價標準；針對生活質量的評價標準[34]。余學慶等[35]認為，病證結合中醫療效評價方法應使用綜合性的評價方法，包括模糊綜合評價法以及綜合評價量表法。建立中醫食管癌療效評價體系是一項跨學科、多層次的系統性工程。將病證結合的評價方法作為研究側重，以中醫辨證論治的實踐特點為基礎，利用現代科學技術與方法進行輔助研究，應成為中醫臨床療效評價研究的一個方向。

5 總結

腫瘤的臨床療效評價是指導腫瘤治療的重要環節。中醫藥在中晚期食管癌的治療中發揮著越來越重要的作用，由于客觀現實原因，現階段中醫食管癌療效評價仍照搬西醫實體瘤的評價標準，這對具有獨特臨床優勢的中醫藥來說并不合適。中醫藥的優勢主要體現在提高患者的生活質量和延長生存期等方面，如果僅從瘤體大小的變化進行判定，在某些情況下或許會出現和客觀事實相悖的結果，而現行中醫療效評價方法或多或少都存在某些不足，故需要設立更具綜合性和客觀性的評價標準。

設立生活質量與實體瘤療效評價相結合的中西醫結合評價方式能更加全面地體現食管癌中醫治療在提高患者生活質量方面的優勢；建立個體化診療與循證醫學相融合的多學科平臺既符合現代醫學研究同質性要求，又符合中醫治病“一人一方”的辨證論治特點；在食管癌中醫證型規范化研究制定的基礎上，將西醫辨病與中醫辨證相結合，以中醫辨證論治為基礎，結合現代醫學研究成果，進行輔助研究，則事半功倍；從“正虛毒結”的基本病機出發，以“扶正固本、化痰散瘀”為基本治療原則，結合食管癌中醫證治特點和臨床療效評價的規律性，在臨床中初步總結出“證、治、效”的實踐理論，再通過隊列研究和隨機對照試驗等形成證據級別較高的食管癌治療專方，并在回饋臨床的重復應用中，形成穩定的中醫藥治療食管癌“證、治、效”評價體系。此種方法在食管癌中醫治療取得的成就基礎上，采用合理、可重復、隨機性與代表性的研究方法，形成一種全新的中醫食管癌療效評價體系，對中醫藥其他病種的類似研究提供了不同的思路，應作為今后中醫藥臨床療效評價體系設立研究的主要方向。