DUR聯合DUE模式對惡性腫瘤化療患者保肝藥物應用效果的影響

王金利， 石慧

(惠山區人民醫院 藥劑科， 江蘇 無錫 214187)

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury,DILI)是指各種天然或合成的藥物、輔料等引起的肝損傷[1]。近年來惡性腫瘤發病率持續增高，化療藥物的應用、疾病的進展等因素導致患者的肝功能受損、減退[2]，有研究發現我國的DILI 發病率較國外更高[3-4]。臨床抗腫瘤藥物的廣泛使用是導致DILI 發病率升高的原因之一。我國最新流行病學調查研究顯示，由抗腫瘤藥物或免疫調節藥物所致的DILI占6.08%[5]。目前臨床常用保肝藥物類型較多、且作用機制較為復雜，若應用不合理，不僅難以有效保護肝臟，甚至可進一步加劇肝臟代謝負荷，增加肝損傷風險。因此，準確評估惡性腫瘤化療患者保肝藥物應用情況極為重要[6]。藥物利用評價(drug utilization review,DUR)和藥物利用評估(drug utilization evaluation,DUE)是臨床評估用藥合理性的常用方式[7-8]，但采用DUE聯合DUR用于惡性腫瘤化療患者保肝藥物應用評估的系統性研究較少。本研究用DUR聯合DUE模式對惡性腫瘤化療患者保肝藥物應用情況進行分析，并進行干預，探討干預模式在規范腫瘤科惡性腫瘤化療患者應用保肝藥物中的作用，評價保肝藥物的使用合理性及干預后的管理成效。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2019年1月—2020年12月的220例惡性腫瘤住院化療、且應用保肝藥物的患者為研究對象，患者均具有明確細胞或組織病理學診斷惡性腫瘤、具有全身化療適應證、年齡≥18歲、預計生存期>3個月、化療前患者所有肝功能指標在正常范圍；排除發生肝臟損傷者，存在言語溝通障礙、精神系統疾病患者，排除放療治療期間同時采取其他治療措施、惡性腫瘤病灶發生肝臟轉移、病毒性肝炎、脂肪肝、酒精性肝病等所致肝功能障礙者。按照時間順序將2019年1月—12月入院的110例患者作為對照組， 2020年1月—12月入院的110例患者為干預組，2組患者化療方案均符合指南推薦。同一名患者因多次化療重復住院，每一次出入院均視為1份病例。所有患者知情同意本研究。

1.2 研究方法

1.2.1建立DUE標準 參考保肝藥物的說明書、《中華人民共和國臨床用藥須知》《腫瘤藥物相關性肝損傷防治專家共識》《藥物性肝損傷診治指南(2017版)》《中國國家處方集》[9-12]建立保肝藥物DUE標準，從遴選藥物、使用指征、使用療程、藥物聯用、用法用量、藥物不良反應、肝功能情況對本研究使用的13種常用保肝藥物(注射用門冬氨酸鳥氨酸、異甘草酸鎂注射液、復方甘草酸單銨S氯化鈉注射液、復方甘草酸苷片、復方甘草酸苷注射液、注射用還原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿注射液、多烯磷脂酰膽堿膠囊、熊去氧膽酸膠囊、水飛薊賓葡甲胺片、熊去氧膽酸片、甘草酸二銨腸溶膠囊、雙環醇片)的使用情況進行評估。

1.2.2藥物利用指數(drug utilization index，DUI) 采用世界衛生組織所推薦藥品分類系統，依據來源、類別進行分類，以限定日劑量(defined daily dose, DDD)、用藥頻度(defined daily dose system，DDDs)及DUI為評價指標[9]，DDDs為總用藥量與該藥物DDD值的比值，DUI為DDDs與實際總用藥天數的比值，DUI<1提示日處方劑量較常規用藥劑量偏低、DUI>1則表明日處方劑量超出常規用藥劑量。

1.2.3肝功能檢查 以丙氨酸氨基轉移酶(alanine transaminase, ALT)、谷草轉氨酶 (aspartate aminotransferase, AST)、總膽紅素(total bilirubin, TBIL)為指標評價2組患者肝功能。

1.2.4兩組患者DUR及DUE 對照組采用回顧性方法分析患者住院期間保肝藥物的DUR及DUE情況。干預組由臨床藥師根據DUE標準提前進行干預：(1)由專職臨床藥師定期查房，針對病人情況協助醫師制定用藥方案，根據藥物性肝損害的風險確定是否需要預防性保肝用藥，首選口服給藥；(2)化療后出現肝損傷的患者，根據損傷類型(如肝細胞型、膽汁淤積型、混合型等)選擇適宜的保肝藥物，盡量選擇單藥，不推薦2種以上保肝抗炎藥物聯合應用[11]，以提高保肝藥物的有效性及合理性；(3)對醫囑進行嚴格的前置審方，從用藥指征、聯合用藥、療程、用法用量等方面進行審核，及時對不合理醫囑進行干預反饋及用藥調整；(4)做好藥學監護，對不良反應、肝功能的檢測等方面進行監測。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 一般資料

對照組男58例、女52例，年齡34～87歲，平均(66.38±18.39)歲。其中胃癌28例、肺癌18例、結直腸癌23例、乳腺癌15例、胰腺癌13例、肝癌13例；干預組男56、女54例，年齡33～86歲，平均(65.36±17.08)歲，其中胃癌30例、肺癌15例、結直腸癌22例、乳腺癌17例、胰腺癌14例及肝癌12例。兩組患者化療方案均符合指南推薦。2組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

2.2 DUR

DUI<1或DUI>1提示用藥劑量低于或高于常規用量。13種保肝藥物中，回顧性分析對照組患者保肝藥物使用情況，有3種藥物DUI>1、8種藥物DUI<1、2種藥物DUI=1；而在干預組患者中，13種保肝藥物使用時，有10種藥物DUI=1、僅3種藥物DUI<1。干預組DUR情況較對照組明顯改善。見表1。

表1 兩組惡性腫瘤患者DUR的DUI值比較Tab.1 Comparison of DUI of DUR between two groups

2.3 DUE

經臨床藥師干預后，干預組的預防用藥率、治療性用藥率、單藥使用率、遴選藥物品種合理率及肝功能恢復情況與對照組相比均具有明顯改善(P<0.05)。與對照組相比，干預組的聯合用藥情況、用法用量合理率、療程合理率、藥物不良反應發生率雖有所下降，但差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組惡性腫瘤患者的DUE符合率Tab.2 Coincidence rates of DUE between two groups

2.4 肝功能情況

對照組大部分患者使用保肝藥物前并未發生肝功能異常，主要為預防用藥，用藥前后肝功能指標比較，差異無統計學意義；干預組患者保肝藥物使用是根據化療藥物引起DILI的風險進行分級后、遴選適宜藥物進行干預，或出現肝損傷后根據肝損傷的類型遴選藥物進行對癥治療，故干預組患者血清ALT、AST及TBIL水平均較用藥前明顯改善，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組惡性腫瘤患者血清ALT、AST及TBIL水平Tab.3 The levels of serum ALT, AST, and TBIL between two

3 討論

DUR在藥物應用情況評估中較常用，但存在局限性。DUE 作為一種較新的臨床藥學工作模式和醫療質量持續改進方案，可以根據預設的標準來評估醫院的用藥模式，能及時發現不合理用藥問題并通過臨床藥師進行干預，保障臨床合理用藥和經濟性[13-14]，可以顯著降低抗腫瘤藥物肝損傷預防用藥的用法用量錯誤率、適應證不適宜率以及聯合用藥不適宜率[15-17]。DUR聯合DUE法可更全面地評價住院患者的用藥情況，能及時發現用藥不合理的現象，促進醫院藥品的合理使用[18-22]。

本研究顯示，對照組DUR情況存在保肝藥物的使用日劑量偏小或偏大，使用的療程不足、超療程使用等現象。出現上述情況可能原因：一是臨床醫師未能參照說明書的推薦用法用量，對藥品的用法用量掌握不夠；二是惡性腫瘤化療患者的經濟情況較差，導致使用的量不足或無法完成療程；三是可能擔心藥物引起不良反應或已經出現不良反應、患者無法耐受導致使用量不足；四是預防用藥時間過長。臨床藥師應用DUE及DUR進行指導干預后，干預組患者保肝藥物DUI值多等于1，DUI值>1或<1的藥物則僅為復方甘草酸苷注射液、注射用谷胱甘肽、雙環醇片，表明臨床藥師干預后保肝藥物的使用的DDD和DDDs值趨于合理。

本研究結果顯示，對照組大部分患者使用保肝藥物前并未發生肝功能異常，保肝藥物基本以預防用藥為主，遴選藥物也存在不合理現象，多為注射劑型的抗炎類保肝藥物；治療用藥時也存在不適宜現象，如患者轉氨酶升高，宜選擇解毒或降酶類或促進肝細胞修復的藥物，卻選擇抗炎或利膽類；聯合用藥過程中也存在同種作用類型藥物聯用的情況。有研究認為，應針對引起 DILI 的藥物品種、給藥途徑、發生時間等進行預防性保肝，一旦發生DILI，應盡量選用同類藥中肝毒性較小的藥物對癥保肝治療，并注意監測肝功能[23]。《藥物性肝損傷診治指南》中也明確提出，不推薦2種以上保肝抗炎藥物聯合應用，也不推薦預防性用藥來減少藥物性肝損傷的發生[11]。對于重度肝功能損傷患者，多項肝功能指標異常，或某一項指標嚴重異常(≥正常值上限5倍時)，伴或不伴INR≥1.5，同時伴或不伴嚴重黃疸，可以將不同作用機制的保肝藥物聯合使用[11]。臨床藥師對于干預組患者的保肝用藥開展DUR及DUE模式干預，建議臨床醫師預防用藥盡量選擇單藥，首選口服劑型，并根據患者化療方案對肝臟的損傷風險進行分級，評估后進行藥物的遴選；治療用藥可針對肝損傷類型選擇單藥或兩聯為主，經臨床藥師干預后，惡性腫瘤化療患者保肝藥物應用合理性得到改善。

本研究結果顯示，對照組患者中，預防性使用保肝藥物之后，患者的ALT、AST、TBIL情況基本正常或稍高于正常值，與化療前相比無明顯差異；化療后出現ALT、AST或TBIL升高患者使用保肝藥物治療后復查肝功能情況也有改善；干預組患者根據化療藥物引起DILI的風險進行分級后予以預防性保肝藥物，或在化療后出現ALT、AST或TBIL異常時遴選適宜的保肝藥物進行對癥治療后，再次復查肝功能明顯改善，與干預前相比差異有統計學意義(P<0.05)。說明經過臨床藥物應用DUR及DUE模式對化療患者保肝藥物進行及時干預，充分發揮了臨床藥師的職責，積極進行合理用藥宣教，利用HIS及前置審方系統對醫囑進行實時審核，及時發現并對不適宜醫囑進行干預，從而提高保肝藥物的使用合理性，保障了較好的臨床療效。

綜上所述，臨床藥師可以在DUR聯合DUE工作模式中，對保肝藥物的使用情況審查、監測，及時發現并處理相關問題，如預防或治療用藥情況，遴選藥物、聯合用藥、用法用量及療程是否適宜、監測藥物不良反應、生化指標等，可更全面、準確的評估惡性腫瘤化療患者保肝藥物應用情況，指導臨床個體化用藥，對提高臨床療效及規范用藥具有重要意義。