子宮內膜樣腺癌卵巢轉移的影響因素及其預測模型

徐小娟， 楊堃， 劉芳， 楊鏵琦

(遂寧市中心醫院 婦科，四川 遂寧 629000)

女性生殖道惡性腫瘤中有20%～30%為子宮內膜癌，其發病率逐年遞增[1]。子宮內膜癌可分為子宮內膜樣腺癌、黏液腺癌、混合腺癌及未分化癌等類型，其中以子宮內膜樣腺癌最為常見，目前子宮內膜樣腺癌的治療仍以根治性手術為主，但對于是否保留卵巢目前尚存在較大的爭議[2]。卵巢在生殖及內分泌方面均具有重要作用，不僅可維持女性性征，還在血管、神經功能、脂質代謝及鈣磷吸收方面起著關鍵作用，因此對于未發生卵巢轉移的年輕女性保留卵巢不僅可保留其生育能力，還可降低失眠、心血管疾病等全身并發癥的發生[3]。目前關于子宮內膜樣腺癌卵巢轉移影響因素研究雖有報道，但多采用二元logistic回歸分析，模型計算過程復雜，不利于臨床預測患者卵巢轉移發生風險[4]。列線圖模型為近年來常用的可視化預測模型，常用于惡性腫瘤的預后預測[5]，關于列線圖模型對子宮內膜樣腺癌卵巢轉移預測價值的研究較少，因此本研究通過建立子宮內膜樣腺癌卵巢轉移的列線圖預測模型，以期為此類患者的卵巢轉移的早期預測提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年2月—2021年8月行手術治療的子宮內膜樣腺癌患者作為研究對象，納入標準：(1)病理確診為子宮內膜樣腺癌；(2)術前1個月內未使用可影響凝血功能的藥物；(3)術前無放化療史；(4)相關資料完整；(5)患者已獲知情同意。排除標準：(1)非單純型子宮內膜樣腺癌患者；(2)轉移癌患者；(3)復發性子宮內膜腺癌患者。共納入患者182例，年齡34～72歲、平均(53.71±8.04)歲；根據有無卵巢轉移將子宮內膜腺癌患者分為轉移組(n=13)和無轉移組(n=169)，2組患者一般臨床資料構成 見表1。

1.2 研究方法

1.2.1樣本量估計 根據樣本量應為因素10～20倍的規定[6]，擬分析18個因素，樣本量應不得少于180例。

1.2.2收集一般臨床資料和疾病相關因素信息 收集2組子宮內膜樣腺癌患者的一般臨床資料[包括年齡、體質量指數(body mass index，BMI)、絕經情況]和疾病相關因素信息( 腫瘤部位、宮頸受累情況、腫瘤最大徑、淋巴轉移情況、腹水細胞學檢查結果)。以宮腔鏡下見到以下3種病灶視為宮頸受累[7]：(1)病灶由宮頸內蔓延至宮頸管形成扁平隆起，表面粗糙顆粒狀，蒼白，無光澤；(2)宮頸管內病灶單個或多個呈息肉樣突起，表面粗糙灰白或灰黃，部分可見有曲張血管影；(3)病灶呈較大的結節狀突起導致宮頸管變形或癌組織充滿宮頸管，表面凹凸不平呈灰黃色，可壞死脫落而形成潰瘍。淋巴轉移以術后組織病理學結果顯示淋巴組織中存在癌細胞為準[8]。

1.2.3實驗室指標 患者入院后24 h抽取術前空腹靜脈血5 mL，采用Cobas e601型全自動免疫分析儀(德國羅氏公司)對D-二聚體、纖維蛋白原、糖類抗原125(cancer antigen 125,CA125)、中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)、人附睪分泌蛋白 4(human epididymis protein 4,HE4)、血管內皮生長因子 (vascular endothelial growth factor,VEGF) 、可溶性血管內皮生長因子受體-1(soluble Fms-like tyrosine kinase receptor 1,sFLT1)、淋巴細胞-分化簇105(cluster of differentiation105, CD105)、糖鏈抗原 19-9(carbohydrate antigen 19-9,CA19-9)、細胞角蛋白 19 片段 (cytokeratin 19,CK19)進行檢測，試劑盒均為儀器專用配套試劑。

1.2.4卵巢轉移判斷標準 參照文獻[6]方法，符合下列內容2項及以上則診斷為卵巢轉移： (1)卵巢出現結節樣生長；(2)卵巢直徑<5 cm；(3)脈管浸潤；(4)輸卵管腔受侵襲；(5)子宮深肌層浸潤。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 子宮內膜樣腺癌卵巢轉移的單因素分析

182例子宮內膜樣腺癌患者中有13例(7.14%)患者出現卵巢轉移，轉移組患者宮頸受累情況、腫瘤最大徑、淋巴轉移情況、腹水細胞學檢查結果、D-二聚體、纖維蛋白原、CA125、NLR、HE4、VEGF、sFLT1、CD105、CA19-9、CK19與無轉移組比較，均有顯著差異(P<0.05)。見表1。

表1 子宮內膜樣腺癌患者發生卵巢轉移的單因素分析Tab.1 Univariate analysis of ovarian metastasis in patients with endometrioid adenocarcinoma

2.2 子宮內膜樣腺癌發生卵巢轉移的多因素分析

經調整混雜因素的多因素分析結果顯示(表2)，宮頸受累情況、淋巴轉移情況、腹水細胞學檢查陽性、D-二聚體水平升高、CA125水平升高、HE4水平升高及CK19水平升高是子宮內膜樣腺癌卵巢轉移的影響因素(P<0.05)。

表2 子宮內膜樣腺癌患者發生卵巢轉移的多因素分析Tab.2 Multivariate analysis of ovarian metastasis in patients with endometrioid adenocarcinoma

2.3 子宮內膜樣腺癌卵巢轉移列線圖預測模型的建立

根據表2中多因素分析結果以R4.0軟件構建列線圖模型(圖1)，該模型由7個因素組成，每個因素向上作垂直線可獲得該因素分值，將各因素分值累加后得到總分，向下作垂直線可獲得卵巢轉移風險。

圖1 子宮內膜樣腺癌卵巢轉移的預測列線圖模型Fig.1 Nomogram model for predicting ovarian metastasis from endometrioid adenocarcinoma

2.4 模型驗證

以ROC分析法評估列線圖模型的預測價值(圖2)，曲線下面積(area under the curve，AUC)0.899，95%CI為0.843～0.955，提示本研究建立的模型區分度較好；bootstrap法對列線圖進行內部驗證，以原始數據重復抽樣1 000次，結果顯示(圖3)，平均絕對誤差為0.024，預測模型與理想模型擬合度較高，提示模型預測準確度較高。

圖2 子宮內膜樣腺癌卵巢轉移預測模型的ROC曲線Fig.2 ROC curve of ovarian metastasis prediction model in patients with endometrioid adenocarcinoma

圖3 子宮內膜樣腺癌卵巢轉移預測模型的校準曲線Fig.3 Calibration curve of ovarian metastasis prediction model in patients with endometrioid adenocarcinoma

3 討論

子宮內膜癌以往在圍絕經期及絕經后女性中較常見，但近年來育齡期子宮內膜癌患者人數不斷攀升[9]。關于子宮內膜樣腺癌患者是否要切除卵巢尚存在一定爭議，建議切除卵巢主要基于以下考慮[10-12]：一是因該病具有一定的雌激素依賴性，卵巢保留者會持續分泌雌激素而引起復發；二是子宮內膜癌卵巢轉移率較高且有隱性卵巢轉移的風險，手術過程中只通過外觀并不能證實未發生卵巢轉移。但隨著發病年齡的逐年下降，越來越多的患者希望通過保留卵巢從而保留生育能力，并降低雌激素相關并發癥的發生風險[13]。保留卵巢對于年輕患者獲益更多，有必要分析子宮內膜樣腺癌卵巢轉移的發生風險因素，并建立預測模型以指導臨床采取針對性的干預措施。

本研究結果顯示，宮頸受累情況、淋巴轉移情況、腹水細胞學檢查陽性、D-二聚體水平升高、CA125水平升高、HE4水平升高及CK19水平升高為子宮內膜樣腺癌卵巢轉移的危險因素。目前已知的子宮內膜癌患者出現卵巢轉移的途徑主要有3大類[14-15]：(1)通過子宮底部及卵巢部位的集合淋巴管在卵巢下部吻合而造成卵巢的侵襲；(2)輸卵管直接蔓延至卵巢表面；(3)血行傳播，出現淋巴轉移者免疫逃逸風險更高，易出現卵巢轉移。宮頸受累的患者主要是因腫瘤細胞經淋巴細胞擴散至宮頸所致，因而出現宮頸病變的子宮內膜樣腺癌的患者多存在淋巴轉移，增加卵巢轉移的風險。腹水細胞學檢查陽性通常預后較差，本研究結果也顯示腹水細胞學陽性者卵巢轉移風險更大，這可能與陽性者易出現深肌層浸潤而增加卵巢轉移風險有關[16-17]，另有報道稱腹水細胞學檢查還與宮頸侵犯、附件轉移及大網膜轉移有關[18]。D-二聚體為纖維蛋白原經纖溶酶水解的產物，其不僅參與凝血，還與肺癌、宮頸癌等多種惡性腫瘤的發生、發展有關[19-20]。D-二聚體水平升高者卵巢轉移風險更大，可能與D-二聚體可促進血小板與腫瘤細胞形成結合體，此結合體可能引起免疫逃逸有關。同時惡性腫瘤患者多有凝血功能改變，可引起血栓形成甚至發生栓塞，凝血系統的活化也多意味著腫瘤進展、血管生成，至于D-二聚體對子宮內膜樣腺癌患者卵巢轉移的具體機制尚有待進一步深入研究[21]。CA125是卵巢上皮、子宮內膜等上皮組織的一種不穩定型高分子糖類蛋白結構的細胞表面抗原，子宮內膜樣腺癌卵巢轉移者CA125水平異常升高，可能與出現卵巢轉移的子宮內膜樣腺癌組織中，具分泌作用的腺樣細胞較多可導致CA125分泌增加有關[22]。HE4對于子宮內膜樣腺癌患者卵巢轉移方面的研究較少。本研究結果顯示卵巢轉移者HE4水平更高，這可能與HE4在細胞生長、分化過程中起重要作用有關，當HE4水平較高時子宮內膜、卵巢等生殖系統上皮組織出現惡性增殖的風險更高，因而易出現卵巢轉移[23-24]。CK19多在血液、淋巴、神經等上皮以外的組織中表達， CK19水平較高的子宮內膜樣腺癌患者出現卵巢轉移的風險更高，外周血中的CK19大部分是由腫瘤細胞進入淋巴結，形成轉移病灶前被巨噬細胞所吞噬形成的細胞碎片所產生，因此CK19水平的升高也預示著有淋巴轉移征兆，因而出現卵巢轉移的風險也更高[25]。本研究采取目前常用的列線圖模型建立子宮內膜樣腺癌患者卵巢轉移風險的預測模型，經內部炎癥證實模型有預測較高的準確度與區分度。臨床上醫護人員可使用本研究建立的列線圖模型預測子宮內膜樣腺癌卵巢轉移風險，對于風險較高者可針對性地給予預防干預措施以降低肺內感染發生率。

綜上所述，子宮內膜樣腺癌患者卵巢轉移的發生與宮頸受累、淋巴轉移、D二聚體水平等因素有關，以上述因素構建的列線圖模型具有較高的準確度與區分度，可用于子宮內膜樣腺癌患者卵巢轉移的風險預測。