合并周圍神經病變2型糖尿病中醫證型與心率變異相關性分析

黃鳳娟， 謝慧文

（1.廣州中醫藥大學第一臨床醫學院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東廣州 510405）

近年來，糖尿病（diabetes mellitus，DM）的患病人數迅速增長，已經成為繼高血壓之后的排第二位的慢性疾病。糖尿病心臟自主神經病變（cardiac autonomic neuropathy，CAN）是糖尿病嚴重的神經并發癥之一，其導致的糖尿病心臟病致死率高。相關研究表明，CAN與心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）高度相關[1]；而周圍神經病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病的另一常見的神經并發癥，是以感覺神經病變為主，累及自主神經系統的疾病[2]。相關研究表明，周圍神經病變與自主神經病變具有相關性[3]，伴有周圍神經病變和自主神經病變的糖耐量異常患者均有小神經纖維受損。心率變異性（heart rate variability，HRV）分析以其非侵入性、高靈敏度等特征被廣泛應用于評價心臟自主神經功能[4]。中醫方面，糖尿病可歸屬于“消渴”病范疇，周圍神經病變作為糖尿病的一種常見并發癥，《糖尿病周圍神經病變中醫臨床診療指南（2016年版）》[5]將其中醫證型分為陽虛血瘀證、氣虛血瘀證、陰虛血瘀證、痰瘀阻絡證、肝腎虧虛證等，認為2型糖尿病周圍神經病變與痰、瘀關系密切，痰、瘀既是其致病因素，也是其重要的病理產物。因此，通過觀察2型糖尿病周圍神經病變中醫證型與心率變異性的相關性，可及早預防和控制2型糖尿病周圍神經病變的發生與發展，為糖尿病早期預防心血管疾病的發生提供臨床參考。

1 對象與方法

1.1研究對象及分組收集2019年9月至2021年9月在廣州中醫藥大學第一附屬醫院住院并符合2型糖尿病診斷且完善動態心電圖檢查的161例患者的臨床資料，建立數據庫，并根據是否合并周圍神經病變分為合并周圍神經病變2型糖尿病組111例和單純2型糖尿病對照組50例。再根據《糖尿病周圍神經病變中醫臨床診療指南（2016年版）》[5]的辨證分型標準，將合并周圍神經病變2型糖尿病組的111例患者分為陽虛血瘀證19例、氣虛血瘀證28例、陰虛血瘀證20例、肝腎虧虛證16例、痰瘀阻絡證28例，共5組。

1.2診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參考2020年中華醫學會糖尿病學分會（CDS）制定的《中國2型糖尿病防治指南》[6]中關于遠端對稱性多發性周圍神經病變（DSPN）的診斷標準。DSPN是周圍神經病變分型中彌漫性神經病變最常見的一種類型。

1.2.2 中醫辨證標準 根據中華醫學會糖尿病學分會發布的《糖尿病周圍神經病變中醫臨床診療指南（2016年版）》[5]將合并周圍神經病變2型糖尿病中醫證型分為：陽虛血瘀證、氣虛血瘀證、陰虛血瘀證、肝腎虧虛證、痰瘀阻絡證等5種證型。

1.3納入標準①于2019年9月至2021年9月在廣州中醫藥大學第一附屬醫院住院治療；②符合2型糖尿病診斷標準；③有完善的動態心電圖檢查資料的患者。

1.4排除標準①不符合納入標準的患者；②1型糖尿病患者；③出現其他嚴重糖尿病并發癥的患者；④動態心電圖檢查資料不完善的患者。

1.5觀察指標

1.5.1 一般資料 觀察合并周圍神經病變2型糖尿病不同中醫證型和單純2型糖尿病患者的年齡、性別、糖尿病病程指標的差異。

1.5.2 動態心電圖 收集整理24 h動態心電圖的數據，觀察2型糖尿病周圍神經病變不同中醫證型及單純2型糖尿病患者的心率變異性時域指標，包括：所有RR間期標準差（standard deviation of normal-to-normal R-R intervals，SDNN）、所有相鄰RR間期差值的均方根（root mean square of successive N-N interval differences，RMSSD）、所有相鄰RR間期相差≥50 ms占竇性心搏總數的百分數（the percentage of intervals≥50 ms different from preceding interval，PNN50）的差異。

1.6統計方法應用SPSS 26.0統計軟件進行數據的統計分析。符合正態分布和方差齊性要求的計量資料以均數±標準差（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD法分析；不符合正態分布的計量資料以中位數和四分位數[M（Q1，Q3）]表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis非參數秩和檢驗。計數資料用率或構成比表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis非參數秩和檢驗；將有統計學意義的變量以及從專業角度認為對結局有影響的變量納入二元Logistic回歸模型中，以探討對結局有影響的因素。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1合并周圍神經病變2型糖尿病不同中醫證型及單純2型糖尿病患者的性別、年齡、糖尿病病程等一般資料比較表1結果顯示：161例患者中，單純2型糖尿病患者50例，合并周圍神經病變糖尿病患者111例，其中陽虛血瘀證19例、氣虛血瘀證28例、陰虛血瘀證20例、肝腎虧虛證16例、痰瘀阻絡證28例。各組間的年齡比較，差異有統計學意義（P＜0.01），痰瘀阻絡證組的年齡大于其余各組；各組間的性別比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；各組間的糖尿病病程比較，差異有統計學意義（P＜0.01），痰瘀阻絡證組的糖尿病病程長于其余各組。

表1 合并周圍神經病變2型糖尿病不同中醫證型及單純2型糖尿病患者的一般資料比較Table 1 Comparison of general data in T2DM-DPN patients with different TCM syndromes and in simple T2DM patients [±s或M（Q1，Q3）]

表1 合并周圍神經病變2型糖尿病不同中醫證型及單純2型糖尿病患者的一般資料比較Table 1 Comparison of general data in T2DM-DPN patients with different TCM syndromes and in simple T2DM patients [±s或M（Q1，Q3）]

注：①P＜0.01

?

2.2合并周圍神經病變2型糖尿病不同中醫證型及單純2型糖尿病患者的心率變異性時域指標SDNN、RMSSD、PNN50比較表2結果顯示：經Kruskal-Wallis檢驗發現，各組間SDNN、RMSSD、PNN50均有顯著性差異（P＜0.05），合并周圍神經病變2型糖尿病不同中醫證型患者的SDNN、RMSSD、PNN50值均較單純2型糖尿病患者降低，SDNN中位數從高到低依次為單純2型糖尿病組、陽虛血瘀證組、氣虛血瘀證組、陰虛血瘀證組、肝腎虧虛證組、痰瘀阻絡證組。與合并周圍神經病變2型糖尿病不同中醫證型患者比較，單純2型糖尿病組的SDNN高于痰瘀阻絡證組（P＜0.01），RMSSD高于陽虛血瘀證組（P＜0.05），PNN50差異無統計學意義（P＞0.05）。各中醫證型組之間比較，氣虛血瘀證組SDNN、RMSSD、PNN50高于痰瘀阻絡證組（P＜0.05或P＜0.01），陽虛血瘀證組SDNN、PNN50高于痰瘀阻絡證組（P＜0.05），其余各組兩兩比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

表2 合并周圍神經病變2型糖尿病不同中醫證型及單純2型糖尿病患者的心率變異性（HRV）指標比較Table 2 Comparison of heart rate variability in T2DM-DPN patients with different TCM syndromes and in simple T2DM patients [M（Q1，Q3）]

2.3合并周圍神經病2型糖尿病患者危險因素相關性分析表3結果顯示：以DPN為因變量，將可能影響結局的變量納入二元Logistic回歸分析，結果顯示，糖尿病病程、SDNN是影響周圍神經病變發生的獨立危險因素（P＜0.01）。

表3 合并周圍神經病變2型糖尿病患者危險因素的相關性分析Table 3 Analysis of the correlation of risk factors for T2DM-DPN patients

3 討論

我國糖尿病主要以2型糖尿病（T2DM）為主，1型糖尿病（T1DM）等其他類型的糖尿病較少見。糖尿病病程的延長以及長期的高血糖水平，可對機體全身系統造成損害，進而導致糖尿病一系列并發癥，包括糖尿病各種神經病變、微血管及大血管病變等，其中約有50%的糖尿病患者會發展成為神經病變[7]。周圍神經病變（DPN）是糖尿病神經病變中最常見和研究最多的多神經病變，在糖尿病神經病變中約占75%，其可累及多個神經系統（感覺、自主和運動神經系統）[8]，多數患者早期無明顯癥狀，很容易被忽視，直到疾病完全穩定。周圍神經病變起病隱匿，機制復雜，神經損傷后難以逆轉，目前認為其發病機制與高血糖機制、代謝綜合征相關機制、微血管病變機制、神經營養機制、自身免疫機制、遺傳與基因易感性機制相關[9]。

心率變異性（HRV）是目前最有效的用于定量評價自主神經病變的方法，已被廣泛地應用于臨床。高水平的HRV通常是健康個體所特有的有效自主機制的標志，而低水平或降低的HRV通常顯示自主神經系統障礙[10]。研究[11-12]表明，HRV在評價糖尿病自主神經功能障礙患者方面具有重要意義，HRV降低是糖尿病心臟自主神經病變的最早期表現。HRV時域分析指標SDNN指的是24 h內所有RR間期標準差，反映了交感神經和迷走神經的活性，RMSSD指的是相鄰RR間期差值的平方和的平方根，PNN50指的是相鄰RR間期相差≥50 ms占竇性心搏總數的百分數，RMSSD、PNN50共同反映了迷走神經活性[13]。

目前自主神經病變與心率變異性的相關性已得到認可，而關于周圍神經病變與心率變異性關系的研究仍不多。相關研究[14]表明，心率變異性是周圍神經病變獨立的危險因素。因此，我們收集了相關病例探討合并周圍神經病變2型糖尿病與心率變異性相關性，結果顯示：在單純2型糖尿病對照組及不同中醫證型間比較，差異有統計學意義（P＜0.05），單純2型糖尿病患者的SDNN高于各中醫證型組，且明顯高于痰瘀互結證組，說明合并周圍神經病變患者的心率變異性較單純2型糖尿病患者低。合并周圍神經病變2型糖尿病患者不同中醫證型間比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。SDNN由高到低依次為陽虛血瘀證、氣虛血瘀證、陰虛血瘀、肝腎虧虛證、痰瘀阻絡證，其中痰瘀阻絡證明顯低于其余4個證型。表明痰瘀阻絡證周圍神經病變患者心率變異性明顯降低，這可能與本組痰瘀阻絡證患者的年齡較大、病程較長、神經受損較嚴重有關。糖尿病周圍神經病變是進展性疾病，而證是對疾病發生發展的反映，中醫證型在某種程度上也反映著周圍神經病變的進展，其證型的演變規律為：陽虛血瘀證→氣虛血瘀證→陰虛血瘀證→肝腎虧虛證→痰瘀阻絡證。由此可見，SDNN是糖尿病周圍神經病變的獨立危險因素。

糖尿病屬中醫“消渴”病范疇，周圍神經病變作為糖尿病的并發癥，在古代中醫學典籍中沒有專門的論述，但是根據肢體疼痛、麻木、發涼等相關臨床表現，現代中醫學者多將其歸于“痹證”的范疇。對于其病機，歷代醫家大多認為，本病是由于消渴日久，體內氣陰不足，肝腎虧虛，繼而六淫侵襲，致使血液凝滯，脈絡痹阻；以及津虧、液耗、陰虛、氣虛、陽虛等導致血行遲緩，血脈瘀阻，絡脈閉塞而表現為本虛標實之證。由此可見，糖尿病周圍神經病變早期以陽氣虧虛、氣陰兩虛為主，中期以肝腎虧虛證為主，晚期以痰瘀阻絡證為主，再次印證了糖尿病周圍神經病變中醫證型由陽虛血瘀證→氣虛血瘀證→陰虛血瘀證→肝腎虧虛證→痰瘀阻絡證的發展規律。隨著病情進展，以及飲食失調、年老體弱、機體氣血陰陽虧虛、肝腎不足等的影響，容易發展為陰陽失衡，氣血不足，氣行不暢，無以運化痰瘀，致使脈絡淤積，血液運行不暢，心血瘀阻，心血不足，心臟受損，進而影響心臟交感神經和迷走神經而出現HRV降低。

綜上所述，合并周圍神經病變2型糖尿病患者中醫證型與心率變異性存在一定的相關性，在2型糖尿病診治過程中應密切注意心率變異性的變化，及早干預和預防糖尿病周圍神經病變的發生與發展。本研究結果可為改善糖尿病患者臨床預后提供一定的參考依據。