中藥專利復方治療蕁麻疹的用藥規律分析

陳娟娟， 劉鵬， 張堂堂， 王金華， 鐘欣欣， 李東海， 查旭山

（1.廣州中醫藥大學，廣東廣州 510405；2.廣州中醫藥大學第一臨床醫學院，廣東廣州 510405；3.廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東廣州 510405）

蕁麻疹（urticaria）是因皮膚、黏膜小血管通透性增加而出現的一種局限性水腫反應，表現為皮膚出現大小不等的紅斑、風團，常伴有瘙癢癥狀，部分患者可伴有血管性水腫；病程不超過6周者屬于急性蕁麻疹，病程大于6周為慢性蕁麻疹[1]。流行病學調查研究顯示，全世界約五分之一的人患過急性蕁麻疹，其中20%～45%的患者可進展為慢性蕁麻疹[2]。現代醫學尚未明確蕁麻疹的具體發病機制，認為蕁麻疹與自身免疫、環境、感染、凝血、維生素D缺乏等因素相關[3]。蕁麻疹的西醫常規治療方案以內服抗組胺藥物為主，對于病情難以控制者，可使用糖皮質激素、免疫抑制劑、生物制劑等[4]，這些藥物的使用雖能取得短期療效，但常易復發，部分急性蕁麻疹因早期病情控制不佳，容易進展為慢性蕁麻疹，治療難度也明顯上升。慢性蕁麻疹需長期反復用藥，持續的用藥及藥物不良反應極大地降低了患者生活質量，并給患者帶來較大的心理及經濟負擔，甚至可致患者產生焦慮、恐懼、抑郁心理[5]。尋找可有效控制蕁麻疹患者病情、減輕不良反應及防止復發的治療手段是目前臨床亟需解決的問題。

蕁麻疹為中醫藥治療皮膚病的優勢病種之一。中醫藥治療蕁麻疹可達標本兼治之效，不僅能有效緩解患者瘙癢、減少風團數目，同時可調理患者體質、平衡氣血陰陽，恢復機體內環境穩態，從而達到短期治愈疾病、遠期防止復發的效果。此外，中醫藥還兼具藥價低廉、不良反應少等優點[6]。

中藥專利復方來源于臨床醫家長期的臨床實踐總結，具有較高的臨床和學術價值。我國在1985年開始實施專利法，并于1993年開始將藥品作為專利保護對象。中國知網專利數據庫收錄了1985年至今的中國專利，數據每2周與國家知識產權局同步更新，該數據庫用于國內藥物專利的檢索具有最佳的專業性、全面性以及權威性[7]。

采用數據挖掘的方法對龐雜的中藥處方從不同維度進行分析，可直觀地展示其潛在規律、發現共性特點，在現代中醫藥學術經驗傳承和發展中發揮了較大的促進作用[8]。為更好地繼承前人經驗，探索蕁麻疹的優化診療方法，本研究采用中國知網專利數據庫檢索治療蕁麻疹的中藥專利復方，基于數據挖掘技術探討中藥專利復方治療蕁麻疹的用藥規律，以期為臨床治療蕁麻疹提供理論基礎和用藥思路。

1 資料與方法

1.1中藥專利復方資料的來源與篩選檢索中國知網專利數據庫，以“蕁麻疹”和“中藥”或“方劑”為主題詞，檢索治療蕁麻疹的專利復方。檢索專利發表時限為1985年至2021年1月。

納入治療蕁麻疹的內服中藥專利復方。排除以下中藥專利資料：（1）由一味中藥組成的單方；

（2）組成相同但劑型不同而重復申請的中藥專利復方；（3）外用中藥制劑；（4）同時含中藥和西藥成分的復方；（5）中藥有效化學成分提取制劑；（6）日常保健藥膳、茶飲以及其他與本病不相關的專利等。

1.2中藥專利復方數據庫的建立及數據規范將從中國知網專利數據庫檢索得到的治療蕁麻疹的中藥專利復方錄入至Excel表格。根據《中藥學》（第10版）[9]、《中華人民共和國藥典》（2020年版）[10]規范相關藥物名稱，如將“蟬衣”規范為“蟬蛻”，“川軍”規范為“大黃”，“元參”規范為“玄參”，“丹皮”規范為“牡丹皮”。

1.3數據導入與核對將整理后的Excel數據表導入由中國中醫科學院中藥研究所研發的古今醫案云平臺網頁版，對數據進行標準化處理，由兩人雙向核對無誤后納入醫案分析池。

1.4數據分析方法采用古今醫案云平臺系統中的“數據挖掘”模塊，對納入分析池的治療蕁麻疹的中藥專利復方進行藥物頻次、功效、性味歸經分析以闡明用藥的總體規律，采用關聯規則分析挖掘常用藥對，通過聚類分析探索主要證型，采用復雜網絡分析挖掘核心處方。

2 結果

2.1藥物頻次分析共納入320首治療蕁麻疹的中藥專利復方，包含藥物607味，藥物使用總頻次為4 361次。用藥頻次＞90次的藥物有7味，即防風、蟬蛻、荊芥、當歸、地膚子、甘草、白鮮皮。用藥頻次居前20位的中藥的頻次及頻率（頻次/4 361×100%）見表1。

表1 治療蕁麻疹的320首中藥專利復方藥物中頻次居前20位的中藥分布情況Table 1 Distribution of the herbs with the leading 20 frequency in the 320 patent Chinese medicine compound prescription for the treatment of urticaria

2.2中藥功效分析依照《中藥學》（第10版）[9]及《中華人民共和國藥典》（2020年版）[10]對320首治療蕁麻疹的中藥專利復方的607味藥物進行功效歸類，其中頻次居前10位的中藥功效分布情況如下：清熱解毒（391次）、透疹（355次）、疏風散熱（346次）、清熱燥濕（266次）、清熱涼血（213次）、利水消腫（198次）、潤腸通便（195次）、祛風解表（162次）、清熱利濕（135次）、解表散風（125次）。結果見圖1。

圖1 治療蕁麻疹的320首中藥專利復方藥物中頻次居前10位的功效分布情況Figure 1 Distribution of the therapeutic actions with the leading 10 frequency in herbs of the 320 patent Chinese medicine compound prescription for the treatment of urticaria

2.3中藥屬性分析對320首治療蕁麻疹的中藥專利復方的607味藥物的性味統計分析結果顯示，藥性居前4位的依次為寒（1 138次，占比26.09%）、溫（826次，占比18.94%）、微溫（547次，占比12.54%）、平（547次，占比12.54%）；五味頻次居前3位的分別為辛（1 746次，占比40.04%）、甘（1 682次，占比38.57%）、苦（1 626次，占比37.29%）；歸經居前5位的分別為肝經（1 887次，占比43.27%）、肺經（1 586次，占比36.37%）、脾經（1 266次，占比29.03%）、胃經（1 207次，占比27.68%）、心經（1 059次，占比24.28%）。結果見圖2。

圖2 治療蕁麻疹的320首中藥專利復方藥物的性味歸經雷達圖Figure 2 Distribution of the nature，taste and meridian tropism of the herbs in the 320 patent Chinese medicine compound prescription for the treatment of urticaria

2.4關聯規則分析設置最小支持度為0.1，最低置信度為0.8，對治療蕁麻疹的中藥專利復方的藥物進行關聯規則分析，得到“當歸，荊芥-->防風”“赤芍，當歸-->防風”等11個藥物組合。結果見表2。

表2 治療蕁麻疹的320首中藥專利復方藥物的關聯規則分析Table 2 Association rule analysis of the herbs in the 320 patent Chinese medicine compound prescription for the treatment of urticaria

2.5用藥聚類分析對320首治療蕁麻疹的中藥專利復方的607味藥物中用藥頻次居前30位的中藥進行聚類分析，得到5個聚類。聚類1的藥物組成為防風、蟬蛻、荊芥、當歸、赤芍、川芎；聚類2的藥物組成為地膚子、白鮮皮、苦參、甘草；聚類3的藥物組成為白芍、桂枝、黃芪、白術、甘草；聚類4的藥物組成為牡丹皮、茯苓、生地黃、牛蒡子、僵蠶；聚類5的藥物組成為連翹、金銀花、浮萍、麻黃、何首烏、黃芩、白芷、蒼術、蛇床子、紫草、柴胡。結果見圖3。

圖3 治療蕁麻疹的320首中藥專利復方藥物中頻次居前30位的中藥聚類分析Figure 3 Cluster analysis of the herbs with the leading 30 frequency in the 320 patent Chinese medicine compound prescription for the treatment of urticaria

2.6復雜系統網絡分析對320首治療蕁麻疹的中藥專利復方的607味藥物進行復雜網絡分析，得到核心藥物42味中藥，這些藥物均為消風散、銀翹散、黃芪桂枝五物湯、玉屏風散、苓桂術甘湯、桂枝茯苓丸、當歸飲子、八珍湯等方劑的組成藥物。42味中藥按功效分類，其主要分布如下：發散風寒藥如防風、荊芥、麻黃、白芷、桂枝；疏散風熱藥如柴胡、蟬蛻、薄荷、葛根、牛蒡子；透疹消瘡藥如荊芥、薄荷、葛根、蟬蛻、浮萍、牛蒡子；祛風除濕藥如秦艽、蒼術、徐長卿；清熱解毒藥如黃芩、連翹、蒲公英、金銀花、蛇床子、土茯苓；清熱涼血藥如生地黃、牡丹皮、赤芍、丹參、紫草；利水消腫藥如黃芪、浮萍、茯苓；祛風止癢藥如地膚子、苦參、白鮮皮；清熱利濕藥如梔子、茵陳；養血滋陰藥如何首烏、熟地黃。結果見圖4。

圖4 治療蕁麻疹的320首中藥專利復方藥物的復雜網絡分析Figure 4 Complex network analysis of the herbs in the 320 patent Chinese medicine compound prescription for the treatment of urticaria

3 討論

中醫學將蕁麻疹歸為“癮疹”“鬼飯疙瘩”等范疇。中醫藥論治蕁麻疹已有數千年歷史。其病名首見于《素問·四時刺逆從論篇》：“少陰有余，病皮痹、癮疹”。中醫認為，蕁麻疹的發病與體質特異、外邪侵襲、飲食不節、情志失調等密切相關，其中外邪侵襲又以風邪為主導[11]。隋代巢元方在《諸病源候論》提出：“人皮膚虛，為風邪所折，則起癮疹”；“邪氣客于肌膚，復逢風寒相折，則起風瘙癮疹”。其病機為表虛被風邪所犯。風為百病之長，常夾雜他邪入侵機體而誘發本病。國醫大師禤國維教授認為蕁麻疹的病機為素體稟賦不耐，風濕熱諸邪侵襲，治療要分清虛實、緩急，急性者以疏風清熱、通腑利濕、涼血解毒為主，慢性者以益氣養血、祛風固表為要[12]。晁恩祥教授認為“風邪伏留”為本病的主要原因，當以祛邪外出為首要治則，論治以分期及氣血虛實辨證為綱，急性期以疏風宣肺為主，慢性期則以養血活血、調和營衛為要，并善用蟲類藥等搜風止癢之品[13]。蕁麻疹病情較為復雜，為難以根治的皮膚性疾病，各醫家在論治方面均有獨到見解。通過數據挖掘方法，從不同角度闡釋蕁麻疹的用藥規律，有助于提升蕁麻疹的臨床療效。

本研究的用藥頻次統計分析顯示，用藥頻次居前10位的藥物依次為防風、蟬蛻、荊芥、當歸、地膚子、甘草、白鮮皮、苦參、生地黃、赤芍。防風微溫不燥，為祛風之專藥，既能散風寒，又能發散風熱，兼可勝濕；荊芥味辛、苦而性溫，具有逐風邪、除濕毒、散瘡痍之效。防風、荊芥相須為用可開腠理、透毛竅、逐風邪。藥理研究結果顯示，防風、荊芥皆具有鎮靜、抗凝、抗過敏等作用[14-15]。蟬蛻疏散風熱、透疹止癢，張錫純譽其為治癮疹之要藥，曰其“善托癮疹外出，有皮以達皮之力”。現代藥理研究結果表明，蟬蛻能抑制非特異性免疫及變態反應、降低血清中促炎細胞因子的表達，從而產生抗過敏、抗炎的作用[16]。當歸辛溫而能潤，辛氣散發，合于木性，故可祛風；潤則補血，能透入中焦榮氣之分，為補血養血之圣藥。地膚子可清熱利濕，祛風止癢；白鮮皮清熱燥濕，祛風解毒。地膚子與白鮮皮二者臨床多相須為用，使風邪得出，濕熱得解，毒邪外透，癮疹可消[17-18]。苦參善治濕瘡、癮疹、皮膚瘙癢等癥，藥理學研究表明苦參素抗炎、抗過敏作用顯著[19]。甘草長于解毒。蕁麻疹的發病與“毒”邪內伏密切相關，風寒濕熱之邪夾雜，化為毒邪，蘊結體內，內傷臟腑、氣血，故在蕁麻疹的治療中投以“解毒”之藥尤為重要，急、慢性蕁麻疹皆可隨證用之[12]。生地黃、赤芍為清熱涼血常用組合，二者合用可涼血滋陰以祛風。

藥物性味歸經分析結果顯示，四氣中以寒性、溫性為主，其次為微溫、微寒、平性；五味以辛味、苦味為主，甘味次之。辛能行、能散，辛味藥具有散表邪、行氣滯等特性，辛溫之藥則可祛風除濕；苦能泄、能燥，苦寒之品可清熱燥濕；平性藥寒、熱之性不明顯，藥性平和，具有“和合調平”“平衡陰陽”的作用。歸經以歸肝經、肺經為主，胃經、脾經、心經次之。肝藏血，主疏泄，為風木之臟，風氣通于肝。肝氣不和，可引動內風，與外風相引，從而誘發蕁麻疹的發作，故常從肝論治蕁麻疹。肺通于天氣，外合皮毛，主宣發和肅降。蕁麻疹的皮膚水腫性紅斑、風團多與肺失宣降有關。脾胃為水谷之海，可運化水谷精微至五臟六腑，水谷精微經心、肺的化生作用而為氣血，氣血充足則不易感邪而發病。“諸痛癢瘡，皆屬于心”，心主血脈，心火過旺、心血虧虛、心陰不足、心神不安等皆可導致風邪內動，故心與蕁麻疹的發病密切相關[20]。

藥物關聯分析結果顯示，藥物組合以“當歸，荊芥-->防風”“赤芍，當歸-->防風”“川芎，防風-->當歸”為主，均含有祛風藥及調血藥。風為陽邪，隨血而運行周身，氣血運行順暢，風邪則無所依附；同時，疏風散邪又可調和氣血，故祛風與養血兩大治法相輔相成。

聚類分析結果顯示，聚類1的藥物具有祛風止癢、補血活血、滋陰潤燥的功效，適用于風團色淡紅，頭暈，心悸，舌淡而尖紅，脈細數等屬血虛夾熱而致風邪內動者；聚類2的藥物具有清熱燥濕、祛風解毒止癢之效，對于瘙癢明顯，風團色紅，伴口苦口臭，大便粘臭，舌紅苔黃膩，脈滑數等屬濕熱蘊膚證者尤為適宜；聚類3的藥物具有益氣固表、調和營衛之功，善治風團反復發作，色淡紅或白，遇風即加重，易感冒，伴體倦乏力，自汗出，舌質淡，苔薄白，脈浮弱等屬表虛不固、營衛不和之證；聚類4的藥物具有清營涼血、疏風透疹止癢的功效，適用于風團較大，色鮮紅灼熱，心煩身熱，瘙癢難寐，舌紅少苔，脈細數等屬熱入氣營者；聚類5的藥物具有清熱除濕、涼血解毒、祛風止癢之功，對于風寒濕熱夾雜而屬實證者可隨癥化裁運用。

復雜網絡分析得到核心藥物為消風散、銀翹散、黃芪桂枝五物湯、玉屏風散、苓桂術甘湯、桂枝茯苓丸、當歸飲子、八珍湯等方劑的組成藥物。方從法出，核心處方體現了治療蕁麻疹的關鍵治法為疏風散邪、清熱除濕、涼血解毒、透疹消瘡、益氣養血、調和營衛等。消風散出自陳實功的《外科正宗》，有疏散風邪、祛濕止癢、養血活血之效，主治“風濕侵淫血脈，致生瘡疥，瘙癢不絕，及大人小兒風熱癮疹”。徐潔[21]研究消風散加減聯合西藥治療風濕型急性蕁麻疹的臨床療效，結果顯示其總有效率可高達97.96%。銀翹散為“辛涼平劑”，善治風熱感冒。李翠珍[22]在臨床運用中發現，此方治療伴有惡風、遇冷風加重、舌尖紅、脈浮數等表現的急性蕁麻疹患者可獲良效。玉屏風散可益氣固表、祛風止癢。符娟等[23]觀察常規西藥聯合玉屏風散治療表虛不固型慢性蕁麻疹，結果顯示聯合用藥組的臨床療效顯著，且不良反應、復發率皆明顯低于單純西藥組。苓桂術甘湯為祛濕劑，可溫陽化飲、健脾利濕。歐陽衛權教授常將此方運用于治療伴有心慌、頭暈、齒痕舌、苔白潤、沉細等證候表現的慢性蕁麻疹患者[24]。薈萃分析表明當歸飲子加減治療尤適用于血虛風燥型的慢性蕁麻疹患者[25]。桂枝茯苓丸可活血祛瘀、調和氣血，黃煌教授常用此方治療“瘀血”證候表現明顯的慢性蕁麻疹患者，如伴有舌質暗紅、有瘀點或舌底脈絡曲張暗黑、肌膚甲錯、下腹部壓痛等證候[26]。黃芪桂枝五物湯出自《金匱要略》，有溫陽益氣、調和營衛之效。朱其杰教授在此方上基礎上加祛風止癢之蟬蛻、防風、白蒺藜等，治療蕁麻疹屬營衛虛弱者，療效突出[27]。八珍湯為氣血雙補之劑，臨床常適用于治療有神疲乏力、納眠差、舌淡、脈細等體虛證候表現的氣血兩虛型慢性蕁麻疹[28]。消風散、銀翹散、玉屏風散、當歸飲子、八珍湯均為蕁麻疹中醫診療指南中推薦的常用方劑[29]。復雜網絡分析還發現，黃芪桂枝五物湯、苓桂術甘湯、桂枝茯苓丸等核心藥物組方充分體現出中醫辨證論治的特點，臨床治療當根據具體病情隨證治之。

綜上，本研究結果顯示，中藥專利復方治療蕁麻疹使用頻次最高的藥物為祛風止癢、疏散風熱、清熱除濕、涼血解毒、養血活血之品，現代藥理研究提示此類藥多具有抗炎、抗過敏、鎮靜、抗凝、免疫調節等功效。蕁麻疹的病機以風邪襲表為主，兼夾寒、濕、熱、瘀、毒、虛等病理因素。臨床治療當以疏風止癢為本，結合不同分期辨證論治，輔以清熱除濕、涼血解毒、透疹消瘡、益氣固表、養血活血、滋陰潤燥、調和營衛等不同治法。用藥當寒溫并用，肝、脾、肺、心等諸臟并調，可選組方消風散、銀翹散、玉屏風散、當歸飲子、八珍湯、黃芪桂枝五物湯、苓桂術甘湯、桂枝茯苓丸等加減。

本研究通過古今醫案云平臺分析了中藥專利復方治療蕁麻疹的用藥規律，可為臨床中藥治療蕁麻疹提供理論支撐和用藥參考。但是本研究未涉及劑量、不同證型的用藥規律以及核心方藥的作用機制等，今后對此有待進一步研究，從而能更針對性地服務于臨床，提高療效。