針灸治療化療相關性惡心嘔吐的文獻計量學分析

焦俊玥， 陳子茵， 林麗珠， 林國華， 林詩雨

（1.廣州中醫藥大學第一臨床醫學院，廣東廣州 510006；2.廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東廣州 510405）

化療作為癌癥治療的一線方案，其中惡心、嘔吐是最頻發的不良反應之一，發生率達到了70%~80%[1]。化療所導致的惡心、嘔吐又稱為化療相關性惡心嘔吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV），通常分為五類：預期性、急性、延遲性、爆發性和難治性。CINV容易發生代謝紊亂、營養不良和體質量減輕，不僅影響患者的生活質量，而且影響治療結果和治療依從性[2]。目前，雖然在新的和有效的預防性止吐治療方面取得了重要的進展，但即使在指南指導下，也是約有28%的高中度致吐藥化療患者仍未完全緩解[3-5]，這一結果還僅基于順鉑化療的一個周期。此外，蒽環類和環磷酰胺化療患者在急性CINV的控制上比順鉑治療的患者更不理想[6]。因此，非藥物輔助治療CINV備受關注，其中，針灸作為腫瘤標準治療方案的補充治療已得到證實，美國國家衛生研究所（NIH）的共識聲明承認針灸的有效性和安全性，美國腫瘤護理學會也認為穴位刺激是治療CINV的一種很有前途的干預措施[7-9]。CiteSpace軟件由陳超美教授研發，通過作者共現、合作網絡、關鍵詞詞頻和聚類分析等方法，把相關領域的文獻數據轉化為一系列可視化圖譜，有助于快速了解研究領域的研究整體概況、熱點前沿及研究者團隊，對快速宏觀把握研究領域的發展方向具有顯著作用[10-11]。針灸作為輔助CINV的療法形式多樣，我們對1986年—2020年所有針灸相關的外治法治療CINV的文獻進行了文獻計量學分析，使用CiteSpace軟件對其進行可視化分析，探索針灸治療CINV的研究熱點和研究前沿，以期為進一步研究提供參考。

1 資料與方法

1.1軟件工具

本研究使用NoteExpress 3.3.0.8120廣州中醫藥大學圖書館版，進行文獻保存、查重、管理；使用CiteSpace V5.7.R3對作者、機構、關鍵詞進行文獻計量可視化；使用Excel 2010對文獻年度發表數量以及雜志發表情況進行統計分析及可視化處理。

1.2數據收集與整理

通過計算機檢索中國知網（CNKI）全文數據庫，檢索時間從數據庫建庫至2021年1月17日，檢索詞為“針灸”“針刺”“艾灸”“溫針灸”“電針”“火針”“埋線”“穴位注射”“貼敷”“穴位”“埋針”“穴位埋線”“推拿”“穴位按壓”“經皮電刺激”“耳穴”“耳針”“干針”“皮內針”“撳針”AND“化療”“癌癥”AND“惡心”“嘔吐”，共得到檢索結果865條，經人工二次篩選，排除非腫瘤（如血液病、栓塞、系統性紅斑狼瘡）所致CINV文獻9篇，會議論文及科技成果76篇，導出Refworks格式參考文獻至NoteExpress中進行文獻查重，經查重分析排除2篇一稿多投文章，將最終數據導出至CiteSpace，經數據格式轉換后，最終納入有效文獻778篇。

1.3數據處理

由于Citeapce不能直接識別CNKI來源的原始文獻數據，且由于本研究數據年代跨度大，導致雜志格式變更及作者單位名稱變遷或使用不規范等問題，從而影響數據可視化分析結果，故在數據分析可視化前人工對其原始數據文件進行數據處理。首先，對數據格式錯誤的進行更改：將文獻中關鍵詞部分格式錯誤，出現兩個詞以非分號隔開的詞語進行修改，將“/”改為系統可識別的間隔符號“；”；關鍵詞中出現作者單位的，將單位刪除；將作者單位因分隔符號為“，”，不能單獨識別的更改為可識別的“.”；將作者單位出現郵編不能合并的郵編等信息進行刪除。

其次，對作者單位進行定義修改：所有數據單位僅收錄一級單位，醫院刪除詳細科室，學校刪除具體學院；單位名稱具有多個的統一留存一個進行統計，學校直屬附屬醫院留存附屬醫院名稱，非直屬單位留存原本醫院名稱；非省級單位寫有省份名稱的，對其省份名稱進行刪除；刪除帶有分院名稱的分院后綴，只留存總院名稱；附屬醫院有具體名稱的留存醫院名稱，刪除學校名稱。

1.4可視化分析

對于CNKI來源的數據，CiteSpace可視化分析只能進行作者、機構、關鍵詞的共現分析，所以節點只分別選取作者、機構、關鍵詞；在閾值設定上，作者選用“Top N”設定N=100，代表每個時間切片只選出發文量最多的100人，共現網絡不進行剪裁；機構選擇“g-index”選擇k=40，k值越高納入參考文獻越多共現網絡不進行剪裁；關鍵詞選擇“g-index”選擇k=50，選擇保留最小路徑剪裁，關鍵詞聚類分析選擇以關鍵詞標簽聚類，算法為LLR。將機構進行同義詞合并，將單位名稱變遷的如學院升大學，進行同類項合并；將關鍵詞具有相近意思的同義詞進行合并，不合并具有包含關系的詞匯，如“惡心嘔吐”包含了“惡心”和“嘔吐”的所有相關詞匯，即將“惡心嘔吐”與“惡心”和“嘔吐”進行合并。文獻年度發表數量以及雜志發表情況數據由NoteExpress導出至Excel進行統計分析。

2 結果

2.1文獻發表數量

按照檢索以及人工篩選的方式，最終納入文獻778篇，時間跨度為1986年至2021年。如圖1所示，年期刊文章和學位論文的發表數量總體呈上升趨勢，國內針灸治療CINV的研究從1986—2004年屬于研究的萌芽階段，總體研究數量較少。2004—2017年屬于研究的增長期，這個階段期刊論文的發表數量逐年顯著上升，學位論文從2005年開始出現，在這一時期中也逐步波動上升，這一時期針灸療法作為腫瘤的輔助療法得到了廣泛的實踐與關注。2018年突然出現了大幅回落但之后又顯著提升達到了這一領域發文的峰值，即使在2020年新型冠狀病毒肺炎的影響下論文發表數量依舊大于60篇，處于較高水平。而學位論文的總體趨勢基本與期刊論文變化趨勢相一致。

圖1 針灸治療化療相關性惡心嘔吐（CINV）論文年產出量對比圖Figure 1 Comparison of annual output of papers in acupuncture for chemotherapy-induced nausea and vomiting（CINV）

2.2雜志發表情況

從收錄的期刊來看，針灸治療CINV相關論文收錄最多的雜志為《內蒙古中醫藥》，其次為《中國中醫急癥》《新中醫》，針灸領域的中文核心期刊《中國針灸》列在第6位。載文量最多的16種雜志中，北大中文核心期刊收錄為2種，中國科技核心期刊收錄為5種，其它收錄為5種。載文量前3位中僅1種為科技核心期刊，論文質量參差不齊，總體研究質量屬于中等偏下水平，證據等級較低，結果見圖2。

圖2 針灸治療化療相關性惡心嘔吐（CINV）刊載論文量最多的前16位期刊情況Figure 2 Top 16 journals with the highest volume of papers published in acupuncture for chemotherapyinduced nausea and vomiting（CINV）

2.3作者合作網絡

針灸治療CINV的研究作者合作網絡統計節點共50個，網絡聯系52條。作者之間聯系較少，分布分散，形成穩定的4個主要團隊，以王芳、高音、何生奇、馮利、蘆殿榮為首要的中國中醫科學院望京醫院研究團隊，第二大團隊以肖用蘭、彭莉、胡陵靜、傅敏、袁敏為主的重慶市中醫院團隊，以郭義（天津中醫藥大學）為主的團隊，以及以閔燕麗（上海中醫藥大學附屬曙光醫院）為主的團隊。作者之間缺乏合作，團隊之間也缺乏合作，均主要以獨立的方式進行研究，合作以單位內為主。這些團隊作者開始研究針刺治療CINV的時間較短，研究領域半衰期較短，其中，中心中介性和半衰期值最高的為郭義（中心中介性0.01，半衰期4.5），說明該作者在此領域發表文獻較為經典，影響力較為深遠。王芳、何生奇也是其研究團隊的中心，具有較大影響力。結果見圖3和表1。

表1 針灸治療化療相關性惡心嘔吐（CINV）研究發表次數前12位作者情況分析Table 1 Analysis of the top 12 published authors of studies in acupuncture for chemotherapy-induced nausea and vomiting（CINV）

圖3 針灸治療化療相關性惡心嘔吐（CINV）研究作者合作網絡Figure 3 Collaborative network of research authors in acupuncture for chemotherapy-induced nausea and vomiting（CINV）

2.4機構合作網絡

結果見圖4和表2。本研究機構合作網絡中有節點431個，連線182條，研究機構節點分散，機構間聯系較少，合作較為分散，形成的主要合作聯系基本以區域為主，各單位發文量較小，關鍵節點顯示不明顯。以頻次來看，研究機構主要為各中醫藥大學及其附屬醫院，以江蘇省中醫院、浙江省腫瘤醫院和廣東省中醫院發文最多，這三家均為醫藥類大學附屬醫院，前12位中除浙江省腫瘤醫院屬于中國科學院大學附屬外，其他主要為南京、廣州、上海三地中醫藥大學或附屬醫院。此外，天津中醫藥大學合作團隊進入該領域研究時間較短。從圖譜顏色看，顏色鮮亮，單位間合作密切且時間較新，但發文量較大。南京中醫藥大學較早開始該領域研究，具有很強的半衰期，其發表論文質量較高，文獻較為經典。遼寧省腫瘤醫院具有悠久的研究歷史，但發文量較少，半衰期最高，其發表的論文應該為該領域的經典奠基之作。

圖4 針灸治療化療相關性惡心嘔吐（CINV）的研究單位合作網絡Figure 4 Collaborative network of institutions in acupuncture for chemotherapy-induced nausea and vomiting（CINV）

表2 針灸治療化療相關性惡心嘔吐（CINV）發文機構頻次和半衰期前12位情況分析Table 2 Analysis of the top 12 institutions in terms of frequency and half-life of articles on acupuncture for chemotherapy-induced nausea and vomiting（CINV）

2.5關鍵詞共現圖譜

關鍵詞體現了研究領域的研究中心、前沿、熱點，通過關鍵詞合并后得到節點533個，關鍵詞聯系網絡1 111條，結果見圖5。其中，頻次最高的前10個關鍵詞當中有5個詞與治療的疾病相關，4個詞與治療方式相關，其中1個詞與使用穴位有關，可以看出足三里是針灸療法治療CINV的重要穴位，治療方法中以耳穴、穴位敷貼、穴位注射、針灸為主要干預方式，結果見表3。穴位注射具有較強的中心中介性，這一療法開展時間較早，且在1991—2005年出現了突現，且對后續研究影響深遠。針灸則是中心中介性最高的治療方法，這一療法在CINV中受到廣泛關注。胃復安和昂丹司瓊作為止嘔藥物也出現了一段時期的突現，文獻研究增多，這兩者與針灸療法連用較多。可以看出1991—2006年出現了大量的針刺治療CINV的臨床試驗，針灸治療CINV主要以臨床研究為主。而骨髓抑制于2014—2015年突現，骨髓抑制和CINV可同時出現，這一年共同研究兩者的較多。結果見圖6。

圖5 針灸治療化療相關性惡心嘔吐（CINV）的關鍵詞共現Figure 5 Co-occurrence of keywords in acupuncture for chemotherapy-induced nausea and vomiting（CINV）

表3 針灸治療化療相關性惡心嘔吐（CINV）關鍵詞信息Table 3 Information of keywords in acupuncture for chemotherapy-induced nausea and vomiting（CINV）

圖6 針灸治療化療相關性惡心嘔吐（CINV）的突現關鍵詞Figure 6 Burst keywords in acupuncture for chemotherapy-induced nausea and vomiting（CINV）

關鍵詞聚類結果顯示，Q值=0.3，S值大于0.7，一共形成10個聚類主題，結果見圖7。聚類結果可信度高，但聚類結構顯著性低，這可能與聚類結果結構重合有關。形成的聚類主題按研究熱度排序依次為：#0乳腺癌、#1化療、#2穴位注射、#3穴位療法、#4電針、#5臨床觀察、#6針灸、#7非小細胞肺癌、#8順鉑、#9腫瘤、#10肝癌。聚類結果主要分為治療方式、治療疾病、研究方式及高風險致吐劑順鉑。從聚類的時間線來看，穴位貼敷是所有療法中出現最近期的，針灸聚類開始就和CINV密切相關，研究最早應用于乳腺癌、肝癌后逐漸到其它惡性腫瘤；聚類#0和#8都是研究歷時最長的，乳腺癌患者和順鉑化療方案患者一直是研究的熱點。結果見圖7、圖8。

圖7 針灸治療化療相關性惡心嘔吐（CINV）的關鍵詞聚類Figure 7 Keywords clustering of acupuncture for chemotherapy-induced nausea and vomiting（CINV）

圖8 針灸治療化療相關性惡心嘔吐（CINV）的關鍵詞聚類時間線圖Figure 8 Clustering time diagram of keywords in acupuncture for chemotherapy-induced nausea and vomiting（CINV）

3 討論

3.1針灸治療化療相關性惡心嘔吐（CINV）的研究發展現狀

針灸療法輔助治療惡性腫瘤患者已經得到廣泛證實，且研究方向也在細化，從單純提高生命質量的研究到總體不良反應的研究，逐漸分化為癌痛、骨髓抑制、CINV等具體癥狀的研究。目前，針灸治療CINV的療效尚存爭議，針灸治療CINV尚缺乏循證醫學證據，其療效的Meta分析文獻篇數較少且久不更新[12-14]。為了解這一領域的概況，更好地開展研究，本研究采用CiteSpace 5.7.R3軟件對所有納入文獻的作者、研究機構、關鍵詞進行了梳理。文獻統計結果發現，針灸治療CINV從2004年以后進入了長足發展時期，于2018年出現大幅下降，不論是期刊論文發表量還是學位論文發表量都出現了一致的趨勢。之后于2019年達到峰值，可能由于2020年受到新型冠狀病毒肺炎疫情的影響而稍有回落，但總體趨勢向上。刊載該領域文章最多的為《內蒙古中醫藥》雜志，該雜志未被任何核心目錄收錄，載文量最多的16種期刊中僅2種為中文核心期刊，5種為中國科技核心期刊，其余均為未被核心期刊收錄的期刊，總體期刊論文的發表質量不高，該領域文獻缺乏規范化高級別證據。發文最多的12位作者集中在中國中醫科學院望京醫院和重慶中醫院，除中國中醫科學院望京醫院和浙江省腫瘤醫院外，主要研究機構基本為各地中醫藥大學及其附屬醫院，其中，以中國中醫科學院望京醫院發文量較多且作者發文量也最大，但該單位作者主要為單位內合作，或與北京中醫藥大學合作。南京中醫藥大學有較多的發文量且有較高的半衰期，其單位發表的論文影響力較大。從半衰期值較高、發文量少、發文時間為研究萌芽期的單位來看，其單位發表的論文可能是該領域發展的奠基之作，值得參考。該領域研究開展單位主要位于北京、廣州、上海、天津、南京、杭州等一線城市，這可能與腫瘤這一疾病嚴重程度、城市醫療水平、當地政策導向等有關。

3.2針灸治療CINV的研究熱點與研究前沿

針灸療法治療CINV的熱點研究治療方法中有穴位注射、穴位貼敷、電針、耳穴、針刺、艾灸等。其中，耳穴、穴位貼敷、穴位注射研究較多，且穴位貼敷近年出現了大量的研究，穴位注射則出現較早，研究時間最長，相比傳統的針刺這些更易于操作的針灸療法應用更為廣泛。而從世界醫療領域來講，電針及針刺是公認的緩解CINV的輔助治療手段，相對而言，中文文獻研究的治療手段更為多樣化。針灸治療CINV都基于穴位的特異性，其中，以足三里穴研究最為廣泛，其次為內關、中脘、公孫等，其選穴規律古今文獻均有學者進行研究。而導致化療的惡性腫瘤中以乳腺癌、肝癌、非小細胞肺癌研究較多，分析原因可能與這些類型的腫瘤化療藥物以及發病率有關，這三類腫瘤為高發病率惡性腫瘤，尤其是乳腺癌，由于在CINV的高致病因素中，年輕女性（＜52歲），且乳腺癌中的環磷酰胺和蒽環類使用較多尤其是AC、EC方案，現有指南方案下部分乳腺癌患者CINV控制較為不理想，是治療中的重點與難點，這可能是導致乳腺癌成為第一大聚類的原因[3，15]。而順鉑等鉑類方案也在肺癌和肝癌中應用廣泛，這兩類癌癥的發病率較高，故研究較多。而導致惡心嘔吐的化療藥物以高度致吐劑順鉑為研究熱點，由于順鉑臨床使用廣泛且極易致吐，且順鉑化療給藥時間較長、代謝緩慢，順鉑所致的嘔吐一般在48~72 h達到高峰，可持續6~7 d，患者會經歷較長時間的延遲性CINV，由于延遲性CINV控制尚不理想，這可能也是其最早開始研究且成為熱點的原因[16]。

文獻研究中發現，針灸治療方法常聯合五羥色胺受體拮抗劑，如托烷司瓊、昂丹司瓊進行研究，幾乎沒有使用NK1受體拮抗劑，這是指南中用于防治延遲性CINV的藥物，針灸結合西藥能夠有效地控制急性CINV較為公認，但對于延遲性CINV效果如何尚存在爭議，這是否與西藥常規治療設計有關，可能需要進一步研究[17]。而突發性關鍵詞分析發現，穴位注射療法為該領域最大影響的突現關鍵詞，其中，胃復安則為穴位注射臨床研究的常用藥物。通過關鍵詞以及文獻篩選發現，該領域研究主要停留在臨床研究階段，且證據級別較低，故國際上對針灸治療CINV的療效尚存在爭議，且尚缺乏相關機制研究。第一個CNKI收錄的治療CINV的文獻為1986年使用穴位埋麝香的病例報道，所以，穴位注射研究歷史長且較為廣泛，而針灸的研究卻更具有中心中介性，影響更為廣泛深遠[18]。近年來對穴位貼敷的推廣和應用，使得穴位貼敷研究后來者居上，雖然開始時間較晚，但頻數卻在治療方法中最高，穴位貼敷的無創、操作簡便的特點是其快速發展的原因之一[19]。針灸治療CINV的研究中穴位療法也是一個較大的聚類，從多篇研究選穴規律的文獻可以看出，針灸治療CINV研究已開始逐漸注意提高療效，明確穴位作用的特異性，且開始了系統的評價與分析。

3.3研究展望與局限

從針灸治療CINV的文獻研究可以看出，由于其療效受到肯定，于2005年發布了穴位刺激治療CINV的首篇文獻收錄于考克蘭圖書館的系統評價后，這一領域進入了快速的發展階段，但該系統評價已經停止更新[12]。針灸治療CINV現缺乏基礎研究的證據支持，也缺乏高級別的循證醫學證據，以明確其發揮作用的機理和療效。目前的研究多局限于單一中心的研究，那么，逐漸加強跨區域、跨單位、跨團隊的合作研究對未來的研究顯得尤為必要。針灸療法中多種療法均被證實具有較好的療效，且可以應用于多種惡性腫瘤的化療患者，針灸療法在輔助治療CINV上具有較好的前景，針灸起效快、少毒副作用、安全且不會與化療藥物產生化學沖突，故這一療法值得進行貼合國際標準的高質量研究，為其推廣應用提供確切的數據。

由于CiteSpace軟件識別問題，本研究僅使用CNKI來源的數據，無法進行全中文文獻庫搜索，可能知識結構上會存在偏倚，而且本研究關鍵詞聚類的結構不顯著，可能聚類結果缺乏科學性。日后，可以結合國外文獻進行更為系統的分析。

（利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突）