丙戊酸鈉致顱內動脈瘤栓塞術后低纖維蛋白原血癥1例報道及文獻復習

趙 路,江東方,鄧姣嬌,黃君富,任章銀

(陸軍軍醫大學第一附屬醫院檢驗科，重慶400038)

丙戊酸鈉是臨床廣泛應用的廣譜抗癲癇藥物，同時還可用于治療雙向性情感障礙、預防偏頭痛等[1]，其藥理機制是通過增強γ-氨基丁酸(GABA)的合成或代謝來增強GABA的抑制作用[2]。丙戊酸鈉主要經肝臟代謝，相較于其簡單的化學結構，丙戊酸鈉的代謝途徑更為復雜，至少包含3條主要的代謝途徑：細胞色素P450系統介導的ω-氧化、線粒體β氧化途徑和葡萄糖醛酸結合途徑。由于其復雜的代謝路徑，為達到體內治療濃度所需的丙戊酸鈉劑量在個體中的差異顯著，與之對應的藥物不良反應較多，尤其是長期應用丙戊酸鈉造成的肝功能損傷，需要臨床密切關注[3]。

纖維蛋白原(Fib)又稱凝血因子Ⅰ，是肝臟實質細胞合成的、由3對多肽鏈組成的二聚體糖蛋白。在凝血反應過程中，纖維蛋白原被凝血酶裂解成纖維蛋白單體，在FⅩⅢa和鈣離子作用下交聯形成穩定的纖維蛋白凝塊，是重要的凝血底物。正常情況下血漿中Fib水平為2～4 g/L，半衰期為3～5 d，血漿Fib水平與出血風險直接相關，在術后和創傷等出血風險較高的情況下，維持Fib的合理水平尤為重要[4]。

有文獻表明，丙戊酸鈉的罕見不良反應主要有凝血因子缺乏、凝血篩查異常等，對于Fib水平輕度降低的不良反應偶有報道[5]。本文報道1例顱內動脈瘤栓塞術后患者應用丙戊酸鈉治療后出現低纖維蛋白原血癥(Fib<1.0 g/L)的案例，為此類患者應用丙戊酸鈉后的凝血監測提供一定的參考依據。

1 臨床資料

患者，男，42歲。于2021年6月27日夜間突發頭痛，頭痛以雙顳側為主，隨即出現嘔吐，嘔吐物為胃內容物，并伴有頸部牽渉性疼痛，于當地醫院行頭顱 CT 檢查提示：腦出血、蛛網膜下腔出血。后急診轉診送至本院，入院后完善相關檢查，診斷為：(1)右側大腦后動脈瘤破裂枕葉出血；(2)右側枕葉血管畸形；(3)繼發腦室出血；(4)蛛網膜下腔出血(術前影像結果見圖1A、B)。查體結果：患者精神差，大小便正常，意識模糊，言語含糊，粗測雙眼無視野缺損，頸阻陽性，腦膜刺激征陽性，其余查體不配合。肝腎功能檢查：葡萄糖7.33 mmol/L，其余檢測指標正常。血常規提示白細胞數目12.97×109/L，其余正常。輸血前ICT(傳染病檢查)、C反應蛋白、血栓彈力圖試驗、乙肝五項、心肌型脂肪酸結合蛋白、白細胞介素6、心肌肌鈣蛋白T、血清肌紅蛋白測定、B型鈉尿肽、凝血四項、D-二聚體和纖維蛋白降解產物等未見異常。擬急診行腦血管造影+顱內動脈瘤及血管畸形介入栓塞術，術前給予氨甲苯酸抗纖溶、丙戊酸鈉預防癲癇、尼莫地平抗血管痙攣等治療。患者于6月28日順利行動脈瘤及血管畸形栓塞術，術后繼續脫水治療，監測血常規、肝腎功能等，予以丙戊酸鈉預防癲癇，艾普拉唑鈉抑酸防止消化道出血，鹽酸右美托咪定注射液鎮靜，酒石酸布托啡諾注射液鎮痛治療。術后患者病情平穩，7月14日患者凝血六項監測觸發危急值：Fib為0.99 g/L，急查體：全身未見皮下瘀斑、淤點及出血點，無黑便、消化道出血表現，無其他出血體征。由于患者為動脈瘤栓塞術后，未使用抗凝相關藥物，考慮為丙戊酸鈉導致的罕見不良反應，遂停藥。停藥后次日復查Fib，結果恢復正常，考慮患者病情穩定，無特殊治療必要，準許患者出院(術后影像結果見圖1C、D)。

A:顱內出血病灶;B:顱內枕葉血管畸形造影;C:顱內出血介入術后病灶;D:枕葉血管畸形栓塞術后造影。

2 討 論

低纖維蛋白原血癥是指血漿中纖維蛋白原水平低于正常水平，主要見于肝臟功能受損導致的合成不足、出凝血所致的消耗增加及血液稀釋，臨床上以獲得性減低為主。國內外對于低纖維蛋白原血癥的診斷尚無統一標準，以血漿中Fib水平低于1.5 g/L為診斷標準較為多見[6-7]。根據ISTH在2018年發布的指南[8]建議，以Fib活性水平≥1 g/L、≤正常水平下限，定義為低纖維蛋白原血癥(輕度)。該患者治療過程中，血漿Fib水平低于1g/L，低纖維蛋白原血癥診斷明確。該病例應用丙戊酸鈉預防癲癇，治療劑量從0.8～3.2 g/d不等，Fib作為一種急性時相反應蛋白，在患者腦室出血急性期及手術應激之外，Fib均處于較低水平，由于患者術后病情相對穩定，蛛網膜下腔及腦室積血吸收明顯，無明顯出血體征、無抗凝藥物應用，治療期間患者用藥史相對簡單，可初步判斷，該患者低纖維蛋白原血癥是由丙戊酸鈉導致的罕見不良反應。

丙戊酸鈉是從天然戊酸中提取的支鏈、短鏈脂肪酸，偶然被發現具有抗癲癇作用，目前已用于治療偏頭痛、躁郁癥、焦慮和精神疾病等[9]。直至今日，丙戊酸鈉在100多個國家廣泛應用，成為抗癲癇治療的一線藥物，其抗癲癇作用的廣譜性、有效性在成人和兒童患者中均得到了驗證[10]。丙戊酸鈉的抗癲癇機制至今仍未充分闡明，其可能機制是增加GABA對中樞神經系統的抑制作用、抑制GABA的分解代謝、阻止神經膠質細胞和神經末梢對GABA的再吸收[11]。除此之外，丙戊酸鈉還可能通過弱化N-甲基-天冬氨酸受體介導的興奮作用，阻滯電壓敏感的鈉離子通道而抑制神經元的重復放電，發揮抗癲癇、抗驚厥作用[12]。丙戊酸鈉通過上述多種機制改變神經元抑制與興奮的平衡是其具有廣譜抗癲癇特征的核心機制。丙戊酸鈉具有良好的安全性、可耐受性，多數不良反應為輕度或中度，臨床應用經驗認為，40～100 μg/mL的血漿藥物濃度水平是其合理的治療濃度范圍，超過100 μg/mL時，不良反應的發生率明顯增加[13]，其不良反應主要表現為肝損傷、骨髓抑制和致畸性。丙戊酸鈉造成肝損傷的組織學表現為脂肪變性、膽汁淤積性肝損傷和肝細胞壞死等[3]，原因與丙戊酸鈉對線粒體β-氧化途徑的抑制作用有關[14]。除此之外，有15%～30%的患者表現為無臨床癥狀、劑量依賴和一過性的肝酶升高，兒童肝損傷的報道較多見，與兒童肝酶的生理特點有關[15]。

與丙戊酸鈉造成的肝損傷相比，丙戊酸鈉對凝血系統影響的報道較為少見。丙戊酸鈉對凝血系統的影響體現在：血小板、血管性血友病因子抗原、蛋白C活性和部分凝血因子(Fib、F)的減少或降低[5]。多個前瞻性研究或病例對照發現：丙戊酸鈉可導致Fib水平不同程度的降低，偶有丙戊酸鈉致低纖維蛋白原血癥的報道[16-27]。本研究中患者應用丙戊酸鈉后Fib均處于較低水平，并出現罕見的低纖維蛋白原血癥，但患者其他凝血常規指標正常，未出現術后出血、皮膚淤點和瘀斑等癥狀。

Fib分子主要由肝臟合成，3個編碼基因FGA、FGB和FGG分別合成Aα、Bβ和γ肽鏈，在內質網和高爾基體中經過加工、組裝和修飾后，分泌進入血液循環。人體中約3/4的Fib存在于血漿中，其余主要存在于血小板α顆粒中，其次是淋巴液和組織間液[28]。正常生理情況下，Fib的半衰期為3～5 d，參與凝血、纖溶過程消耗的Fib占總量的2%～3%，剩余的絕大多數Fib被分解代謝，但具體分解機制尚不明確[29]。目前認為，丙戊酸鈉造成的Fib水平減低可能主要與肝臟合成功能異常有關；考慮血小板α顆粒中的Fib可能由血漿吸附而來，而非由血小板、巨核細胞自身合成[30]。尚沒有資料證明丙戊酸鈉導致的血漿Fib降低是否與血小板膜內化作用增強、促進Fib向α顆粒轉移有關。除此之外，丙戊酸鈉可以誘導組織型纖溶酶原激活物表達上調，這表明纖溶激活可能是Fib水平降低的原因之一[31]。TOPF等[26]通過隊列研究發現，應用丙戊酸鈉后凝血酶生成與對照組沒有差異，提示Fib消耗性的降低可能不是丙戊酸鈉導致Fib降低的原因。丙戊酸鈉導致的Fib降低仍有待于進一步探究。

綜上所述，丙戊酸鈉導致的血漿Fib水平降低并非罕見，相比之下，丙戊酸鈉造成的臨床出血事件較為罕見，這與凝血反應的機制有關。單一凝血因子抗原或活性輕度降低對系統性的凝血級聯反應的影響是有限的。在一定程度上，丙戊酸鈉導致的臨床出凝血事件的罕見性，掩蓋了凝血系統不良反應的真實發生率和臨床醫生對其安全性的認知。對創傷、肝功能衰竭等凝血系統較為脆弱或對意外出血較為敏感的顱腦手術、眼部手術患者，合理調整藥物劑量、監測血藥濃度和定期監測凝血功能十分必要。長期應用丙戊酸鈉，尤其是肝腎功能異常或凝血系統較為脆弱的患者，用藥期間應常規監測凝血功能，避免嚴重出血事件的發生。