性別對行根治性放化療食管鱗狀細胞癌患者預后的影響*

唐羅勇，黃珍珍，胡望遠，張 炎，楊 洋

(1.溫州醫科大學附屬金華醫院放療科，浙江金華 321015；2.浙江省腫瘤醫院胸部放療科，杭州 310005)

食管癌是我國五大惡性腫瘤之一，據2014年全國腫瘤登記中心資料顯示，其發病率和死亡率在所有惡性腫瘤中分別為第6、4位[1]。男、女性食管癌發病率存在顯著差異，男性發病率是女性的3～5倍[2-3]，兩性的生活方式不同可能造成了這種差異，如男性更容易抽煙、喝酒，同時有研究表明，可能與性激素的差異具有一定關系[4]。

目前，關于性別對食管癌預后的影響尚存在爭議。部分回顧性研究已探討了性別對食管癌患者預后的影響，但未能顯示出性別與預后的相關性[5]；也有研究表明，性別對食管癌具有預后評估價值，并揭示了不同性別在預后上的差異[2,6-8]。此外，有研究發現，性別在食管鱗狀細胞癌(ESCC)中是一個獨立的預后影響因素，而在食管腺癌中則不是[7，9]，表明性別對預后的影響與組織病理類型有關。然而，既往有關性別對預后評估價值的研究由于腫瘤分期、組織病理類型、腫瘤位置、治療方式、治療強度等預后相關混雜因素的調整不足而受到限制。對接受手術治療的食管癌患者，一項回顧性隊列研究表明，性別是食管癌手術患者的獨立預后因素[10]。然而，對接受根治性放化療的ESCC患者，性別對其預后影響的研究仍然缺乏。本研究為回顧性隊列研究，利用傾向評分匹配法對預后因素進行了調整，以探討性別對接受根治性放化療的ESCC患者預后評估的價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年1月至2018年6月浙江省腫瘤醫院收治的接受根治性放化療的ESCC患者405例作為研究對象。納入標準:(1)經病理檢查證實為ESCC;(2)接受根治性放化療。排除標準:(1)腺癌或其他病理類型者;(2)遠處轉移性疾病患者;(3)接受姑息放療或輔助放療者;(4)功能狀態評分者(PS)大于或等于2分者;(5)未能完成治療者。

1.2 方法

1.2.1治療方法

405例患者均接受調強放療，根據CT、食管鋇劑造影、內鏡檢查或正電子發射斷層掃描顯像確定原發腫瘤(GTV)和轉移淋巴結(GTVnd)。臨床靶區(CTV)包括腫瘤CTV(CTVt)和淋巴結CTV(CTVnd)。CTVt為GTV向周圍外擴0.5～1.0 cm和向近段和遠端外擴2.5～3.0 cm；CTVnd為GTVnd外擴0.5～0.8 cm。在制訂放療計劃時CTV外擴0.5 cm為計劃靶區，給予處方劑量，接受了至少50 Gy的處方劑量。

1.2.2觀察指標

比較不同性別患者一般資料、無進展生存期(PFS)、總體生存期(OS)等。

1.2.3隨訪

405例患者隨訪時間為58.0(37.8～91.3)個月，其中男性為59.5(37.8～91.3)個月，女性為59.2(40.0～84.8)個月。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 一般資料

405例患者中男311例，女94例。男、女性患者年齡、腫瘤位置、T分期、治療方式分布不均衡，基線特征經傾向評分匹配后男、女性患者各92例納入隊列研究中。男、女性患者年齡、腫瘤位置、T分期等一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 男、女性患者一般資料比較

續表1 男、女性患者一般資料比較

2.2 生存分析

女性患者中位PFS(16.0個月)、OS(26.6個月)均長于男性(分別為11.0、18.2個月)，差異均有統計學意義[P<0.001，危害比(HR)=0.559、0.575，95%CI：0.417～0.749、0.430～0.767]；女性患者3、5年PFS率分別為41.5%、17.0%，男性分別為20.9%、7.4%；女性3、5年OS率分別為46.8%、18.1%，男性分別為29.9%、8.0%。見圖1。傾向評分匹配后女性中位PFS(16.0個月)、OS(25.8個月)仍優于男性(分別為12.0、20.0個月),差異均有統計學意義(P=0.007、0.010，HR=0.615、0.631，95%CI：0.432～0.877、 0.444～0.897)。見圖2。

A：PFS；B：OS。

A：PFS；B：OS。

2.3 預后分析

性別、TNM分期是PFS及OS的獨立預后因素。年齡、腫瘤位置、放療劑量等與預后無關。見表2。

表2 預后分析

3 討 論

ESCC和食管腺癌是食管癌的兩個主要組織亞型，在地理分布、人口學特征、危險因素和發病機制方面存在差異[11]。在我國ESCC是主要亞型，因其預后不佳，給我國人民造成巨大的健康負擔[3]。對拒絕手術或不能切除的ESCC患者根治性放化療是標準的治療方法[12]。然而，大多數接受根治性放化療的患者最終復發并死于這種疾病[13-14]。因此，確定哪些患者最有可能從根治性放化療中受益，將有助于研究ESCC放射敏感性的生物學機制。

據統計，在我國所有的惡性腫瘤中女性患者存活率比男性高[1]，一些研究也評估了性別對食管癌患者預后的影響。一項基于監測、流行病學和最終結果(SEER)數據庫的研究結果表明，女性在ESCC中具有更好的存活率[15]。來自瑞典的另一項研究表明，在ESCC中女性的全因死亡率較男性低[7]。然而這兩項研究均未報道有關治療方式的詳細臨床信息。有研究發現，對ESCC術后患者而言，女性存活率比男性高[8]。然而，目前尚缺乏性別對接受根治性放化療的ESCC患者預后影響的研究。本研究結果顯示，接受根治性放化療的女性ESCC患者PFS、OS均優于男性，多因素分析表明性別是一個獨立的預后影響因素。通過傾向評分匹配平衡了年齡、腫瘤位置、T分期、治療方式等因素后，女性患者仍保持了較好的PFS和OS。表明接受根治性放化療的女性ESCC患者預后優于男性。

但性別在ESCC中的預后意義應謹慎解釋。有研究表明，在中國和美國的高加索患者中性別非獨立預后影響因素[16]。然而，該研究沒有提供可能影響分析的變量和治療方式的具體信息。因此，性別對ESCC患者預后的影響在不同民族和接受不同治療的患者不能一概而論。本研究對浙江省腫瘤醫院接受根治性放化療的ESCC患者進行了分析，為性別對ESCC預后的影響提供了新的證據。

造成這種差異的原因可能是女性ESCC患者對放療相對敏感，但目前還沒有得到充分的證明。一項針對新輔助放化療后接受手術治療的食管癌患者的回顧性研究或許可解釋接受根治性放化療的女性和男性患者不同預后，接受新輔助放化療后女性患者病理完全緩解率高于男性(分別為58%、47%)，此外，男性復發的風險增加了80%[6]。以往的研究表明，雄激素可促進人食管鱗狀癌細胞生長，雄激素受體激活可能促進ESCC的進展[17]。雄激素水平與ESCC放療患者預后的關系尚有待于進一步研究，需通過體內、外實驗探討雄激素影響ESCC放療敏感性的機制。

本研究的優點在于樣本量相對較大，同時直接評估了性別對接受根治性放化療的ESCC患者預后的影響，并確定性別是ESCC放射敏感性的一個指標。本研究也有局限性，一方面無法獲得有關生活方式因素、社會經濟狀況、放療目標和其他預后風險的信息；另一方面回顧性和非隨機設計限制了研究結果的外推強度。

綜上所述，本研究發現在接受根治性放化療的ESCC患者中，性別是一個獨立的預后影響因素，女性患者預后優于男性，但尚需進一步探討性別對ESCC患者預后影響的生物學機制。