北京協和醫院首次揭示中國成年LCH患者病變組織基因突變譜

北京協和醫院血液內科團隊關于“成人組織細胞病的基因突變譜分析”的最新研究成果在Leukemia雜志上發表，首次揭示了中國成年朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（LCH）患者病變組織的基因突變譜。研究發現，成人患者的突變譜與兒童患者存在明顯不同。

組織細胞病是一組起源于樹突狀細胞或巨噬細胞的罕見血液疾病。盡管已在朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（LCH）和Erdheim-Chester?。‥CD）中發現BRAF、MAP2K1、ARAF等多種絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的基因存在激活突變，但多數基因分析數據來自兒童患者，對成人組織細胞病的遺傳改變，及其與相關臨床癥狀或預后的關系還知之甚少。

此外，既往有研究發現部分ECD患者可合并髓系惡性腫瘤，同時可在ECD中檢測到TET2、ASXL1、DNMT3A等多種髓系腫瘤相關基因突變。但除ECD外，對其他類型組織細胞病中髓系腫瘤相關基因突變發生情況尚缺乏深入研究。

本研究共納入2005年1月-2020年12月北京協和醫院診斷的155例組織細胞病成年患者。提取患者福爾馬林固定或石蠟包埋病變組織，以及頰黏膜對照組織DNA，對183個基因進行靶向測序，分析多種蛋白激酶通路及髓系腫瘤相關基因突變情況。結果顯示，在成人組織細胞病中，BRAFV600E（52/155，33.5%）、其他類型BRAF突變（25/155，16.1%）和MAP2K1突變（23/155，14.8%）是最常見的蛋白激酶激活突變。其中BRAF插入和/或缺失（BRAFindel）突變僅出現在LCH患者中（21/73，28.8%）。髓系腫瘤相關基因方面，共23例患者出現相關突變。不同類型組織細胞病患者的髓系相關基因突變率無顯著差異（P＞0.05）。

成人組織細胞病，特別是成人LCH和ECD是協和血液內科研究團隊近年來關注的重點疾病。在既往的多項研究中，已重點描述了成人LCH和ECD隊列的臨床特征以及干預性研究結果。此次研究是對前期研究的進一步分析，首次揭示了中國成年LCH患者病變組織基因突變譜。結果發現，成人患者的突變譜與兒童患者存在明顯不同，包括BRAFindel突變的頻率較高，僅次于BRAFV600E，為成人LCH患者的第二常見突變，且與較短的EFS和LCH患者多系統受累相關。此類BRAFindel突變均位于BRAF蛋白第12外顯子的β3-αC段，可能導致患者對維莫非尼等靶向藥耐藥。

此外，本次研究首次發現TET2等髓系腫瘤相關基因在多種組織細胞病病灶中均出現突變，非局限于ECD患者。這些發現能進一步加深臨床醫師對組織細胞病組織特點和來源的理解。

（北京協和醫院）