燒傷后腸道菌群變化的研究進展

劉勝利，彭曉菁綜述，鄭健生審校

0 引 言

燒傷無論平時或是戰時均較為常見，以男性居多，男女比例約為3∶1，平時燒傷中，以青年和兒童多見，夏季每年6、7、8月發生率最高[1]，大面積燒傷患者的處理與治療相對難度性較高，并發癥嚴重且復雜，尤其是腸道的并發癥，臨床表現復雜，治療效果難以保證。嚴重燒傷患者最主要原因已由休克轉移到膿毒癥及多器官功能衰竭，多器官功能衰竭的發生，往往伴隨胃腸道功能障礙，腸內營養得不到解決，內源性菌群易位，外源性細菌入侵，腸外營養導致機體代謝紊亂，肝腎功能損傷等，胃腸道一旦癱瘓使其他器官功能的恢復變得機會渺茫，最終死亡。此外近年來，學術界針對燒傷后腸道菌群變化的研究也在不斷豐富，本文主要就燒傷后腸道菌群變化的研究進展作一綜述。

1 燒傷后腸道菌群的變化特征

人體腸道內有1000～1150種約100萬億細菌，是人體細胞數量的10倍，胃腸道中約500到1000細菌種類主要來自擬桿菌門和硬桿菌門。腸道定植細菌，包括變形桿菌門，特別是大腸桿菌屬、沙門氏菌屬、弧菌屬和直升桿菌屬的細菌。在正常生理條件下，人類與這些細菌共生[2]。

當人體受到嚴重燒傷時，腸道缺血以及復蘇后再灌注損傷，腸道黏膜屏障受損，腸道菌群易位，使患者面臨腸源性感染的威脅[3-4]。人體燒傷后腸道微生物呈現多樣性變化，腸道菌群中會出現酵母菌、腸桿菌，并且厭氧菌比例失調[5]。Earley等[6]研究發現燒傷會導致人和小鼠腸道微生物群的顯著失調，并導致革蘭氏陰性需氧菌過度生長。Shimizu等[7]對5例大面積燒傷患者的糞便標本進行腸道微生物群定量評價，結果在4例大面積燒傷的幸存者中，有益細菌的數量，特別是專性厭氧菌和雙歧桿菌的數量開始減少，而且隨著幸存者病情的改善而增加。相比之下，隨著腸道衰竭和膿毒癥的進展，非幸存者的有益菌數量嚴重減少。生還者中的病原菌(如假單胞菌和念珠菌)數量沒有繼續增加，而非生還者中的病原菌數量增加迅速。Nadine等[8]通過對燒傷后小鼠腸道內DNA高通量測序研究，明確指出燒傷后腸道菌群失調可導致革蘭陰性菌血癥。

2 燒傷后腸道菌群變化對多系統的影響

危重疾病中腸道功能障礙的理解在過去30年中發生了很大變化，逐步的認識到腸道菌群“驅動”了危重疾病的發展。大量研究表明，腸道菌群失調在重癥患者中很常見，死亡率很高，其嚴重程度與死亡率有關[9]。胃腸道微環境包括單細胞層上皮、局部免疫系統和微生物群。這三個部分在健康期間，共同作用對維持體內平衡起著至關重要的作用。然而，當發生膿毒癥時，可導致局部和遠處損傷的病理變化[10]。Abt等[11]研究表明腸道微生物的變化可以影響腸道和外周組織中免疫細胞功能。此外細菌感知到宿主環境的改變，而細菌又改變了其毒力因子而變成致病性的。如將銅綠假單胞菌注射到經受假手術的小鼠的盲腸中，然后收獲并植入未受損傷的小鼠的腹膜中，其不會導致任何死亡。然而，當將相同的微生物注射到經過30%肝切除術的小鼠的盲腸中然后收獲并植入未受損傷的小鼠的腹膜中時，所有受體小鼠都死亡[12]。

腸道菌群失調造成內源性感染。臨床大量研究認為，燒傷后腸道黏膜缺血受損，黏膜屏障受損，革蘭陰性桿菌大量繁殖，并產生的內毒素進一步損傷腸道微環境平衡[13-15]。除此以外部分患者腸道出現真菌和艱難梭菌等機會性致病菌。一旦菌群失調，腸道菌群入血，可引嚴重膿毒血癥，而膿毒癥影響血流動力學的改變，進一步損傷腸道黏膜屏障，形成惡性循環，此類患者往往帶來不可控的血流細菌感染，最終死亡。

此外腸道菌群參與能量穩態和代謝過程，調節炎癥信號傳導途徑，干擾免疫系統，以及干擾腎素-血管緊張素系統。腸道菌群紊亂可引起代謝綜合癥[16-18]，包括中央肥胖與內臟脂肪蓄積，血脂異常，胰島素抵抗，血糖代謝障礙和影響血壓水平。據估計，全球約20%～25%的成年人患有代謝綜合征。Mazidi等[19]回顧了腸道微生物群與代謝綜合征相關的現有數據，動物和人類研究的現有證據支持腸道微生物群與代謝綜合征密切相關。通過調節腸道菌群，可產生類似代謝調節藥物的作用，如調節腸道菌群可控制高血壓[20]

腸道菌群調節免疫穩態，胃腸道被認為是人體內最大的免疫器官，而腸道內菌群其組分和代謝產物，對宿主免疫系統的調節和發育具有重要作用[21]。腸黏膜是營養物質消化和吸收的場所，也是各種高度互惠互利的微生物的定居地。哺乳動物的免疫系統在與本土微生物群落的共同進化，腸道免疫力是由共生微生物群形成的[22-23]，而不同地域人群腸道內菌群的提供的免疫調節因子不同[24]。目前的研究顯示微生物群-免疫相互作用在炎癥和自身免疫，重點是屏障功能和 T細胞調節[25]。

再有腸道菌群可通過腦-腸-軸影響中樞神經系統，腸道微生物組通過腸-腦軸影響中樞神經系統，影響焦慮，抑郁，認知和內臟疼痛[26]。而且有研究表明，通過改善腸道菌群可有效控制帕金森病和多發性硬化癥等[27-28]。其調節途徑主要為，微生物對色氨酸代謝的調控，以及對血清素合成的調控和對Kynurenine代謝途徑的控制[29]。同時腸道菌群的改變影響著衰老進程，同時也與老年性癡呆相關[30-31]。通過研究腸道菌群對大腦的調控機制，可以提高我們對腸道微生物群如何塑造大腦和行為的理解，也提供了治療腦神經系統疾病的臨床新途徑。

另外研究表明腸道菌群失調會引起肺功能損傷，部分學者研究通過改善腸道菌群來治療急性呼吸窘迫綜合征，選擇性的消化道去污可有效控制吸入性肺炎的發生率[32]，此外也有報道證實腸道菌群失調引起腎功能損傷[33]。目前大量研究已經表明，腸道微生物組代表了旨在逆轉多器官功能障礙的新靶點[34]。如何預防和改善腸道菌群失調對于成功救治嚴重燒傷患者起到關鍵性作用。

3 腸道菌群變化的臨床表現與應對措施

3.1 燒傷后常見腸道菌群失調的臨床表現在燒傷患者中菌群失調的臨床表現包括腹脹，腸鳴音喪失，腹瀉，嘔吐，出血和腹腔高壓等。腹脹、便秘的原因考慮與長期臥位腸道蠕動減緩，流質飲食纖維素攝入不足，阿片類藥物使用，懸浮床使用水分丟失大便干結等有關，腹瀉多與燒傷休克腸道缺血受損及抗生素的使用相關。

3.2 腸道菌群變化的應對措施

3.2.1 早期液體復蘇嚴重燒傷后體液大量丟失，消化道缺血，當人體血容量丟失10%，消化道血量下降40%，黏膜缺血壞死，腸壁黏膜通透性增加，嚴重影響腸道內微環境穩態，早期有效液體復蘇，可預防消化道菌群紊亂，防止胃腸道功能障礙，此外也需注意預防再灌注損傷。即使在目前休克理論已較深入研究的今天，液體復蘇作為燒傷搶救的第一關，仍需做重要強調，其對腸源性感染的預防作用更是需要得到重視。

3.2.2 早期腸內營養燒傷后早期腸內營養可維持正常的胃腸道功能，防止黏膜萎縮，防止腸道菌群失調。Wang等[35]研究表明早期腸道營養與補充腸外營養的患者相比，嚴重燒傷后腸道微生物群迅速重塑。目前營養物質谷氨酰胺在成為燒傷治療的研究熱點，Wang等[36]研究顯示谷氨酰胺可改善腸道組織灌注，減輕燒傷后腸黏液屏障的損害。ESPEN重癥監護病房臨床營養指南中更是強調了營養支持中谷胺胺酰胺的重要性[37]。

3.2.3 應用腸道益生菌益生菌有助于成功消化腸道內的食物成分。在促進人類腸道中“好”細菌的生長方面發揮著重要作用[38]。一項關于益生菌在燒傷患者使用的安全性分析中顯示[39]，腸道益生菌在急性燒傷后可安全地提供益生菌。使用益生菌可減少抗生素相關性腹瀉和促進傷口愈合，提高免疫力[40]。此外也有研究表明如何使用腸道益生菌的問題仍需進一步探討明確[41]。

3.2.4 補充維生素重度燒傷后建議高熱量、高蛋白飲食以滿足創面修復的需求，同時也強調了高維生素的重要性，維生素不僅可促進皮膚的愈合，目前大量研究也強調了維生素在腸道屏障及粘膜修復中的關鍵作用[42-43]，甚至補充維生素D可抑制結腸癌的發病[44]。Zhao等[45]通過對結腸炎小鼠模型的研究，指出活化的維生素D通過維持黏膜連接復合物的完整性和結腸上皮的愈合能力，在黏膜屏障穩態中起保護作用。維生素D的水平還影響了腸道的通透性[46]，由此可見，維生素對于腸道的重要性。此外，維生素A也可改善腸道功能，Xiao等[47]研究顯示維生素A可通過調節 TJ蛋白的表達而減輕腹瀉和改善腸道損傷。

3.2.5 選擇合適抗生素嚴重燒傷面臨著細菌入侵的嚴重威脅，廣譜抗生素的使用在所難免，但抗生素種類，聯合使用方式，使用周期等可根據患者實際情況來制定方案，在防止外源性感染的同時，應注意避免長期應用抗生素引起腸道菌群失調。甚至在病情允許的情況下停用抗生素。Wen等[48]研究表明廣譜抗生素可促進燒傷大鼠體內的菌群易位，但可預防敗血癥大鼠體內的菌群移位，特別是防止菌群移位進入肝、肺等遠處器官。此外，抗藥性高、致病性強的腸球菌在抗生素治療后移位發生率高。

3.2.6 糞菌移植糞菌移植用健康捐獻者糞便灌輸給患者的胃腸道腔內的一種方法，可重建受損的腸道微生物群落，抑制致病微生物的定植和感染。目前研究顯示糞菌移植可有效治療腸道艱難梭菌感染，糞便移植的治愈率高于萬古霉素[49]。Kuethe等[50]研究表明，糞便微生物移植可恢復小鼠燒傷模型的黏膜完整性。美國CDI指南更是指出，對于超過3次的復發性和難治性CDI，可謹慎考慮應用糞便移植代替抗菌藥物治療[51]。

3.2.7 選擇性消化道去污及糞便管理通過清除患者體內易引起繼發感染的潛在病原體，主要包括革蘭陰性桿菌、甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌以及酵母菌屬等，達到預防腸道致病菌引起的感染。此外會陰及肛周處的燒傷，糞便管理可改善創面周圍衛生狀況，必要時可行結腸造瘺術。Yao等[52]通過對大鼠燒傷后選擇性去污的研究，證實消化道去污可有效預防腸源性內毒素血癥和細菌移位，并提高嚴重熱損傷后大鼠的存活率。

燒傷一旦發生菌群失調，引起膿毒血癥及全身多器官功能障礙，死亡率高，臨床上需引起高度重視，單一的應對措施往往不能逆轉病情，多需要綜合治療，除上述措施外，臨床上還經常結合中醫推拿針灸，中藥大黃及番瀉葉導瀉等方法。

4 結 語

燒傷改變了腸道的穩態環境，引起腸道菌群失調，同時燒傷后腸道菌群變化影響著燒傷病情的走向。有害菌的增加加劇了細菌感染的風險并使患者易患敗血癥，并可驅動發生全身多器官功能障礙。應根據燒傷后腸道菌群變化的特點，有針對性的采取相適宜的治療措施，從而促進患者身體機能恢復，避免由腸道菌群變化引起的嚴重并發癥。可通過早期腸道營養，補充益生菌，消化道去污等綜合性預防與治療，可改善嚴重燒傷患者預后。再有腸道菌群的研究可能成為逆轉燒傷多器官功能障礙的新靶向。