β受體阻滯劑致性功能障礙的研究進展

劉亞婷

天津市北辰醫院臨床藥學 300400

β受體阻滯劑主要用于治療心血管疾病[1]，如高血壓和心絞痛等。我國大約61.1%的穩定型心絞痛患者在使用β受體阻滯劑治療。為了達到疾病控制的良好效果，心血管疾病患者可能需要長期或者終身服藥，在此過程中或多或少存在著藥物不良反應，β受體阻滯劑表現出多種藥品不良反應，最常見的包括支氣管痙攣、心力衰竭、胃腸道癥狀、長期低血糖、體重增加、高血糖、心動過緩、心臟傳導阻滯和性功能障礙。性功能障礙發生的原因很多，例如長期熬夜、酗酒等不良生活習慣，緊張、恐懼等社會心理因素，心血管藥物、精神藥物、麻醉劑等藥物的影響均可引起性功能障礙[2]。許多研究表明，性功能障礙在接受治療的高血壓患者中比未經治療的患者中更為常見，而包括β受體阻滯劑在內的抗高血壓治療可能是這種不良反應的原因[3]。本文將不同β受體阻滯劑的差異進行總結，同時將其對性功能的影響進行分析，以期為臨床用藥提供參考。

1 不同β受體阻滯劑的差異性

β腎上腺素能受體在心肌細胞中表達，由交感神經突觸釋放的去甲腎上腺素或循環兒茶酚胺激活。它們相應的受體有三種亞型，即β1、β2和β3。根據其藥理特性，β受體阻滯劑分為三代[4]。盡管這類藥物的所有成員都有共同的機制，但它們的具體活性存在一些差異。

第一代β受體阻滯劑的代表藥物是普萘洛爾。普萘洛爾的非選擇性β1腎上腺素能拮抗作用可導致嚴重的不良反應，與β2受體拮抗作用有關，如哮喘或慢性阻塞性肺疾病患者的支氣管痙攣。此外，由于β2拮抗外周血管系統，普萘洛爾可能增加外周血管阻力[5]。第一代β受體阻滯劑可以通過降低心臟的收縮力和收縮率來降低血壓，從而降低心輸出量。這些作用機制可用于高血壓、心絞痛和心肌梗死后患者。然而，普萘洛爾不適用于糖尿病患者或患有特殊肺部疾病(如哮喘或慢性阻塞性肺疾病)的患者。

第二代β受體阻滯劑的代表藥物是美托洛爾。有研究結果表明，美托洛爾在沒有抗肥厚作用的情況下，具有抗高血壓作用[6]。Cocco G等[7]證明美托洛爾對心絞痛患者也存在有益作用，還觀察到在休息和身體評估期間心率和收縮壓及舒張壓的降低，以及心絞痛發作前總運動時間和運動持續時間的增加。因此，第二代β受體阻滯劑是治療高血壓、心絞痛和充血性心力衰竭的一種有效藥物，而且β2受體拮抗作用相關的不良反應風險較小。第三代β受體阻滯劑的代表藥物是拉貝洛爾和卡維地洛。拉貝洛爾可以對抗異丙腎上腺素引起的收縮力和心率的增加。除β腎上腺素能拮抗作用外，拉貝洛爾還表現出α1腎上腺素能拮抗作用。卡維地洛不但使收縮壓和舒張壓迅速降低，同時外周血管阻力急劇下降。Chen J等[8]研究顯示卡維地洛可獨立于NOS激活而降低血壓，同時卡維地洛治療對這些動物的心肌結構產生抗纖維化和保護作用。Le DE等對卡維地洛與美托洛爾對充血性心力衰竭動物的療效進行了比較，美托洛爾和卡維地洛均可降低血壓，但卡維地洛具有抗肥厚、抗纖維化和促血管生成作用，美托洛爾并未顯示第三代β受體阻滯劑所表現出的額外β腎上腺素能效應[9]。總之，第三代β受體阻滯劑對心血管疾病患者有益。此外，還具有血管生成、抗肥大、抗氧化、抗纖維化和抗凋亡作用，從而降低血壓，減少心臟重塑，減少內皮和心血管功能障礙。

2 β受體阻滯劑與性功能

現代社會勃起功能障礙(ED)普遍存在，國家社會生活健康調查(NHSLS)顯示，18～59歲男性的ED患病率為50%。眾所周知，β受體阻滯劑等抗高血壓藥物會導致性功能障礙，從而影響生活質量、總體幸福感和整體健康。鄭霞[10]研究結果顯示β受體阻滯劑、利尿劑和鈣通道阻滯劑對性功能影響較大，ACEI和ARB對性功能有影響，但無顯著差異。β受體阻滯藥能輕微增加男性勃起功能障礙的發生率，這種不良反應與藥物劑量和β受體阻滯藥的選擇性有關，具有心臟β受體選擇性的藥物對男性性功能的影響較小。

Boydak B等[11]對奈比洛爾、阿替洛爾或阿替洛爾+氯噻酮三種方案進行研究，結果表明奈比洛爾與基線基本保持一致，而后兩個方案的患者每月平均滿意性交次數均有下降。Brixius K等[12]也發現，用美托洛爾治療12周后，根據國際功能障礙指數量表功能，觀察到患有勃起功能障礙史的高血壓患者實際上表現出勃起功能下降。相反，服用奈比洛爾的患者沒有出現勃起功能的改變。Nurmamedova GS等[13]觀察比索洛爾與奈比洛爾對高血壓患者的降壓療效發現，此兩種高選擇性降壓藥均明顯降低收縮壓、舒張壓及心率。同時兩種降壓藥可以顯著增加睪酮和催乳素分泌，減少雌二醇和卵泡刺激素分泌，增強陰莖動脈血流動力學，但并不損傷性功能。李國芬[14]對160例新近診斷高血壓的已婚男性患者給予安慰劑4周后，將患者分為實驗組和對照組：實驗組：120例患者隨機、雙盲、交叉設計：給予卡維地洛治療或纈沙坦治療，共16周，之后給予4周的安慰劑后，患者交換用藥再治療16周；B組單盲設計，40例患者安慰劑治療共16周。上述兩種藥物治療后患者血壓明顯下降，48%纈沙坦治療者和46%卡維地洛治療者血壓降至正常，但使用卡維地洛的患者性活動減少明顯，所以纈沙坦在性生活質量方面更有優勢。Ko DT等[15]對35 000例受試者經過15次試驗后發現，β受體阻滯劑的性功能障礙的發生率分別為21.6%，而安慰劑組中的發生率為17.5%。此外，β受體阻滯劑相關男性性功能障礙報道的風險增加(RR 1.22，95%CI 1.05～1.41)。因性行為而退出的風險功能障礙明顯增加(RR 4.89，95%CI 2.98～8.03)；但是，每年的絕對風險增加每1 000例患者僅退出2例(95%CI 0～5)。侯麗娜等[16]對男性高血壓患者口服氨氯地平聯合酒石酸美托洛爾及口服氨氯地平聯合纈沙坦兩種方案進行研究，結果顯示口服氨氯地平聯合酒石酸美托洛爾的患者治療后的勃起功能評分明顯低于口服氨氯地平聯合纈沙坦組，差異具有統計學意義，而兩組間治療后的性交滿意度、達到高潮能力及性欲方面的比較均無統計學差異。因此與應用氨氯地平聯合美托洛爾相比，應用氨氯地平聯合纈沙坦治療對患者性功能的影響較小。奈比洛爾的血管舒張作用是通過NO水平的增加介導的，它也與勃起功能障礙患者的有益作用有關。Doumas M等[17]研究了29例高血壓患者在用奈比洛爾后，又改用美托洛爾或阿替洛爾治療6個月，在改用β腎上腺素能拮抗劑后，其中20例患者的勃起功能得到改善，11例患者后來報告勃起功能正常化。Kumar N等[18]研究提示比索洛爾和奈比洛爾治療高血壓的療效相似。然而，由于奈比洛爾具有額外的血管舒張特性和低性副作用風險，因此它比比索洛爾和其他β阻斷劑具有優勢。因此，對于正在接受β受體阻滯劑降壓治療的女性患者，如果發生FSD，最好改用奈比洛爾。

3 β受體阻滯劑引起男性性功能障礙的機制

目前β受體阻滯劑導致勃起功能障礙的具體機制還未完全清楚。β受體阻滯劑引起男性性功能障礙的機制可能為:(1)抑制交感神經，減少陰莖血流量；(2)降低男性體內的雄激素水平；(3)β受體被阻斷后引起外周α受體相對增強，導致血管收縮，陰莖血供減少等。而引起以上機制可能與以下因素有關:(1)β受體阻滯劑的膜穩定作用；(2)局部表面麻醉作用；(3)降低細胞cAMP的含量；(4)抗氧化應激；(5)降低睪丸激素等。β受體阻滯劑可能會使10%～15%的高血壓病患性功能受損，主要通過以下三種途徑:(1)阻斷β受體后，中樞神經系統發放沖動減少，陰莖海綿體平滑肌張力降低，使得陰莖軟化；(2)產生鎮靜和抑制作用，降低陰莖血流量，從而降低患者對性生活的興趣；(3)通過降低血清中睪酮水平降低患者性欲，睪酮除影響性別分化，還通過其對性沖動和性行為的影響控制男性性欲。β受體阻滯劑對性功能影響的潛在機制可能包括抑制交感神經系統，交感神經系統參與勃起、射精和射精的整合，損害海綿體的血管舒張功能，對黃體生成激素和睪酮分泌的影響以及產生鎮靜或抑郁的傾向[19]。β受體阻滯劑能干擾精子的運動，脂溶性越強，β受體阻滯劑可能對精子運動性的干擾越大。β受體阻滯劑的體外殺精作用曾被嘗試用于作為女性外用避孕藥，但目前缺乏臨床試驗證β受體阻滯劑體內對男性精子的影響。服用β受體阻滯劑之后，精液中藥物濃度較少，達不到抑制精子活力的濃度，但綜合其對男性性功能的影響程度，不推薦β受體阻滯劑作為育齡期男性抗高血壓藥物的首選。

4 對策

由于性功能障礙之間的關系較為復雜，兩者之間的因果關系不明確。在服藥前醫生或藥師要充分告知患者服用藥物可能導致的不良反應，避免服用對性功能造成影響的藥物；若必須使用時，優先選擇對性功能影響較小的藥物，同時選擇小劑量服用方式，降低性功能障礙的發生率。

英國性醫學會關于男性勃起功能障礙的管理中強烈建議在開始降壓治療前常規評估性功能。此外，如果患者在使用β受體阻滯劑治療期間出現性功能障礙，可換用新型的第三代β1受體阻滯劑奈比洛爾，與其他β受體阻滯劑相比，奈比洛爾具有極低的性副作用風險。

臨床研究提示，僅有少數藥物會對患者造成嚴重影響,出現永久性的性功能障礙，多數心血管藥物引起的性功能障礙為可逆性的，因此一般情況下，減少藥物的劑量或者停止服用藥物之后，患者的性功能可改善或者恢復，不會對患者產生較為嚴重的負面影響。

臨床上，許多心血管藥物在治療心血管疾病患者的同時，均在不同程度上會對患者的性功能造成不利影響。因此在臨床中醫生在選擇心血管藥物時需要關注患者的性功能情況，特別是中青年患者，同時在后續的治療中做好患者的心理安慰疏導工作，在保證患者生命的同時，提高患者的生活質量。