海綿細胞學檢查用于食管癌篩查的探討

唐園園 王金勝

長治醫(yī)學院病理教研室，山西省長治市 046000

食管癌(Esophageal Cancer，EC)是上消化道常見的惡性腫瘤之一，在我國居惡性腫瘤死亡及發(fā)病的第4位和第6位，5年生存率僅為15%～20%[1]。食管癌的病理類型主要包括腺癌和鱗狀細胞癌[2]，在中國，鱗狀細胞癌約占到食管癌發(fā)生率中的90%，具有發(fā)病率高、預后差的特點。食管鱗狀細胞發(fā)育不良(Eesophageal squamous cell dysplasia，ESD)是食管鱗癌發(fā)生的危險因素，通過有效的食管胃十二指腸鏡(Esophagogastroduodenoscopy，EGD)檢查治療，可以實現(xiàn)對管癌患者的早發(fā)現(xiàn)、早篩查、早干預，除此之外，目前另一種新型的診斷方法成為篩查食管癌的研究熱點。

1 海綿細胞學檢查

在目前的臨床實踐中，診斷食管胃疾病的最常用方法是通過EGD檢查加活組織病理學檢查。該方法具有較強的侵入性，成本昂貴，需要熟練的專業(yè)操作技能。當今，醫(yī)患雙方都越來越重視醫(yī)療質(zhì)量和醫(yī)療安全，而EGD檢查可能帶來的不適感使得患者對于接受EGD檢查接受度較低[3]。海綿細胞學檢查(Spongy cytology，SC)是通過海綿細胞學檢查上消化道同時能進行細胞取樣，該方式使用條件簡單、診斷準確，適用于初級保健環(huán)境。但與EGD相比，具有成本更低和侵襲性更小的優(yōu)勢。

海綿細胞學檢查是由英國MRC癌癥部門的Fitzgerald實驗室為Barrett食管檢查而開發(fā)的一種新型檢查手段。它是將一個直徑約為3cm聚酯網(wǎng)球包含在有明膠包衣的膠囊中并附在一根繩子上，囑患者吞下膠囊，醫(yī)生持住繩子，待明膠膠囊在胃中溶解，海綿隨即展開。患者等待7～8min后，將海綿沿著食道從胃中拉上來，沿食管黏膜的長軸取樣，到口腔后從海綿表面收集細胞[4]。接下來，將從患者口中取出的海綿放置在保存液中，并在室溫下運輸?shù)綄嶒炇遥趯嶒炇抑袑⑦@些細胞加工成石蠟塊，制成玻片，方便病理學檢查。

大多數(shù)患者可在初級護理環(huán)境下經(jīng)護士的指導進行海綿細胞學檢查，大約需要30min，操作過程盡可能輕柔。海綿細胞學檢查可以檢測出多種食管病理類型的細胞學改變，其使用成本明顯低于內(nèi)鏡和活檢。

2 海綿細胞學檢查的特點

2.1 安全性 自20世紀70年代以來，非內(nèi)鏡細胞學方法一直被用于食管鱗癌的早期診斷。La-Sirieix等人用膠囊海綿對食管病變進行細胞學檢查，發(fā)現(xiàn)其對早期診斷Barrett食管有較好的效果。Januszewicz W等人也通過對2 418例患者和2 672個海綿細胞程序在內(nèi)的5個前瞻性試驗中收集的數(shù)據(jù)進行了Meta分析，結(jié)果表明96%以上的患者能夠成功地吞下Cytosponge，其中只出現(xiàn)2次不良事件，它的安全性遠高于EGD檢查。同時，它的可接受性高于沒有使用鎮(zhèn)靜麻醉的EGD檢查。除此以外，Ross-Innes等[5]進行了一項大范圍的病例對照研究，包括463例未出現(xiàn)Barrett食管癥狀的患者(EGD檢查消化不良和反流癥狀)和647例Barrett食管患者。在1 110例患者中，有1 042例(93.9%)成功吞入經(jīng)TFF-3染色的Cytosponge膠囊來檢測Barrett食管，其中有3例患者出現(xiàn)嚴重的不良反應，但均不是繼發(fā)于海綿細胞試驗。Fitzgerald等[6]對Cytosponge-TFF-3染色的安全性也進行了評估，記錄在手術后7～14d內(nèi)發(fā)生的任何不良事件和Cytosponge-TFF-3手術相關的嚴重不良事件，包括海綿脫離線、需要內(nèi)鏡檢查才能取回擴張的海綿等，并報告3起與手術無關的嚴重不良事件。從既往海綿細胞學檢查的研究來看，此項技術對于無禁忌證的人群是相對安全的，且基本無不良反應。

2.2 可接受性 在完成海綿細胞學檢查后，為了評估其可接受性，大多數(shù)研究的患者都被要求完成一份關于海綿檢查的問卷，該問卷采用視覺模擬量表(10分為最滿意)。相關研究表明在患者檢查之后采用視覺模擬評分法與EGD法比較，海綿細胞學檢查評分高于未接受EGD鎮(zhèn)靜的患者，通過統(tǒng)計學分析，采用Mann-Whitney檢驗后發(fā)現(xiàn)P<0.001，即海綿細胞學檢查的可接受性更高。Middleton等[7]也讓完成海綿細胞學檢查后的患者進行了可接受性評分，得分在6～10分之間，得分10分(52.9%)，其次是9分(23.5%)和8分(20.6%)，平均為9.3分。在術后7d的隨訪中91例參與者獲得可接受評分與隨訪前無顯著性差異(平均差異：+0.08，95%CI：-0.20，0.36)；僅有20%(18/91)的參與者評分為1或2分。同樣，在Kadri等[8]進行的大型Barrett食管篩查試驗(Barrett’s esophagus screening test，BEST)中，501例患者完成了TFF-3染色的海綿細胞檢查以診斷BE，其中有3例患者無法吞咽膠囊。他們根據(jù)斯皮爾伯格狀態(tài)—特質(zhì)焦慮量表(Spielberger狀態(tài)—特質(zhì)焦慮量表)的計算，大多數(shù)患者在測試前和隨訪中焦慮水平較低。

2.3 經(jīng)濟適用性 除此之外，從海綿細胞膠囊的成本方面來看，與標準EGD相比，Cytosponge預計成本降低了25%～27%。與不進行篩查相比，增量成本效益比率(Incremental Cost-benefit Ratio，ICER)為26 358～33 307美元。同樣，使用Cytosponge篩查出現(xiàn)癥狀的胃食管返流病(Gastroesophageal reflux disease，GORD)患者后的成本效益，與單獨EGD檢查費用相比，使用Cytosponge篩查費用降低27%～29%。此外，Moinova等[9]通過建立模型，來比較Cytosponge或常規(guī)EGD檢查與未篩查Barrett食管的健康效益和成本效益，他們估計，與未篩查相比，對非典型增生或黏膜內(nèi)癌患者的治療費用約增加240美元。與接受EGD檢查相比，接受Cytosponge篩查的患者數(shù)量更多。Heberle等[10]計算了三種策略中的ICER，與EGD檢查相比，海綿細胞篩查GORD患者并隨訪確認陽性結(jié)果將降低38%～41%的篩查成本。除此之外他們的研究結(jié)果對間接成本、初始篩查年齡的選擇(50、60或70歲)、細胞功能特征等因素進行了嚴格的分析；在每一項分析中，Cytosponge仍然具有成本效益，而EGD篩查的費用則超過了患者愿意支付費用的門檻。由此可見，較低的成本加上其微創(chuàng)性，可能使患者更傾向于選擇這種檢測方式。在資源匱乏的國家，食道鱗狀細胞癌較為常見，而EGD檢查較為局限。對于這些國家的農(nóng)村初級保健設施來說，Cytosponge的成本效益和便捷性也使其成為特別有吸引力的選擇。

2.4 操作可行性 為了減少篩選的總體工作量，并最大限度地提高檢測海綿細胞的敏感性,我們將細胞學篩選和生物標志物評估結(jié)合起來。而Barrett食管的診斷依賴于食管黏膜細胞的充分取樣和TFF-3陽性的表達。樣本量最大的一項研究是Barrett食管篩查試驗，共計1 110例患者，用TFF-3免疫組化學結(jié)合細胞學對患者食管標本進行檢測。其對任何長度Barrett食管的檢測靈敏度分別為80%和87%，與EGD和活檢相比，特異性為92%。Ross-Innes等[5]根據(jù)他們的定義診斷Barrett食管的敏感性和特異性為79.9%(95%CI 76.4%～83.0%)和92.4%(95%CI 89.5%～94.7%)。在Kadri等[8]進行的Barrett食管篩查試驗中，15例Barrett食管患者中，由Cytosponge正確識別出11例，敏感度為73.3%(95%CI=44.9%～92.2%)。該檢測的特異性為93.8%(95%CI=91.3%～95.8%)。隨著診斷Barrett食管的截止時間的增加，該檢測的靈敏度提高到90%。在一項對73例Barrett食管監(jiān)測患者的研究中，Lao-Sirieix等[11]報道了Cytosponge TFF-3試驗的敏感性為91.5%。Januszewicz W等人也統(tǒng)計了6項報告使用海綿設備進行Barrett食管檢測的研究的敏感性和特異性，海綿器械診斷BE的綜合敏感性和特異性分別為81%和91%。

2.5 臨床特異性 通過一項對伊朗無癥狀人群的研究發(fā)現(xiàn)，對任何級別ESD(n=18)的敏感度為61%，對高等級(n=2)的ESD的敏感性為100%。從劉勇[12]所進行的試驗中發(fā)現(xiàn)，以異型的鱗狀細胞作為標志物，海綿拉網(wǎng)膠囊篩查篩查食管鱗狀上皮重度不典型增生或早期食管鱗狀細胞癌的敏感度、特異度分別為69.6%、93.8%。以p53陽性的異型鱗狀細胞作為標志物，海綿拉網(wǎng)膠囊篩查食管鱗狀上皮重度不典型增生的敏感度為35.7%，篩查早期食管鱗狀細胞癌的敏感度為11.1%。綜上所述，篩查食管鱗狀上皮重度不典型增生或早期食管鱗狀細胞癌的敏感度為26.1%，特異度為98.4%。海綿細胞學檢查在其具備的特異性、敏感性的同時結(jié)合特異性的免疫標志物會進一步的提高其診斷效率。

3 總結(jié)與展望

上述均為食管癌篩查手段的相關研究，可對食管癌前病變進行早期診斷。該項技術如同宮頸癌液基細胞學檢查，可以作為普通人群及高危食管癌患者的普篩。在懷疑有食管病變時，可轉(zhuǎn)接到內(nèi)鏡做進一步檢查，從而做到早期診斷，早期治療，提高其生存率。同時，食管海綿細胞學技術仍然存在不足之處。首先，受試者在吞入Cytosponge膠囊直至拉出的過程中，也可能由于食管的狹窄和Cytosponge的體積過大導致食管的損傷及受試者的心理焦慮。其次，海綿細胞學檢查可能會漏掉食管病變，并不能做到有病變就能診斷出來。但是該檢查也具有其優(yōu)勢，檢查過程中可有效減少EGD下食管取樣的負擔。在適當?shù)那闆r下，使用Cytosponge可以在10min內(nèi)完成，節(jié)省了患者和醫(yī)生的時間。與其他替代標準EGD(如經(jīng)鼻EGD、共聚焦激光EGD等)相比，海綿細胞不需要培訓，不依賴于操作者，不需要專門的設備或廣泛的培訓，也無須麻醉。所以它可以很容易被應用于初級保健環(huán)境。

綜上所述，Cytosponge在多個患者群體中具有良好的耐受性，引起身體不適和焦慮的概率更小，更實用，更劃算[13]。通過EGD隨訪異常的海綿細胞結(jié)果中顯示，突出了海綿細胞學篩查優(yōu)先策略對患者的經(jīng)濟效益。在這個衛(wèi)生經(jīng)濟學意識日益增強的時代，海綿細胞學篩查提供食管病理檢測的一個重要的新進展，有潛力取代更昂貴和侵入性的內(nèi)鏡篩查和監(jiān)測模式。